Circulation
TBX5与CHD4协同调控心房基因表达维持正常心律
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该研究揭示了转录因子TBX5与染色质重塑蛋白CHD4在维持心房节律中的关键作用。研究发现，CHD4不仅具有传统的基因抑制功能，还首次证实其在TBX5引导下对心房基因的激活作用，为心房颤动的遗传调控机制提供了新的分子靶点与研究方向。
文献概述
本文《TBX5 and CHD4 coordinately activate atrial cardiomyocyte genes to maintain cardiac rhythm homeostasis》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了TBX5与CHD4在心房节律稳态中的协同作用机制。文章通过基因组学、表观基因组学及多组学整合分析，系统性地解析了心房心肌细胞（aCM）中CHD4与TBX5的染色质结合动态，揭示了其在维持心房节律中的双重功能，包括基因激活与抑制。研究还指出，CHD4的失活会增加心房颤动（AF）易感性，为心律失常的分子机制提供了新的理解。
背景知识
心房颤动（AF）是临床中最常见的心律失常类型，全球影响超过5900万人，其发病机制复杂，涉及遗传、表观调控、炎症及纤维化等多个层面。TBX5是关键的心房发育转录因子，其失活已被证实可导致心房节律紊乱与自发性AF。CHD4则是NuRD复合物的核心重塑因子，传统上被认为具有转录抑制作用，但本研究首次揭示其在TBX5引导下可激活心房基因表达，拓展了CHD4的功能认知。当前研究中，心房特异性基因调控、染色质重塑及增强子可及性维持是AF机制探索的热点。然而，如何在特定细胞类型中精准调控基因表达、维持染色质三维结构仍是挑战。该研究通过单核转录组与染色质开放性分析（snRNA-seq和snATAC-seq）以及染色质结合分析（ChIP-seq和CUT&RUN），为心房节律稳态的分子调控网络提供了高分辨率图谱，填补了CHD4在心房基因激活中的研究空白。
研究方法与实验
研究团队构建了心房特异性Chd4基因敲除（Chd4AKO）与Tbx5基因敲除（Tbx5AKO）小鼠模型，结合单核转录组（snRNA-seq）与染色质开放性分析（snATAC-seq），评估基因表达与染色质可及性变化。同时，通过ChIP-seq与CUT&RUN技术，检测TBX5与CHD4在基因组上的结合位点，并利用Motif富集分析与WNN整合方法，解析其调控网络。此外，通过心电图（ECG）与右心房起搏实验评估AF易感性，结合染色、分子标记及功能验证，分析心房重塑、基因失调及免疫浸润变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次将CHD4确立为AF相关的关键染色质调控因子，为心房基因表达稳态提供了新的分子机制。未来可进一步探索CHD4在不同疾病模型中的调控差异，以及其作为潜在治疗靶点的可行性。此外，如何通过基因编辑或小分子调控CHD4功能以恢复心房节律，也将是转化研究的重要方向。
结语
心房颤动作为最常见的心律失常，其遗传与表观机制研究仍存在诸多未解之谜。本文通过多组学整合分析，首次揭示CHD4不仅作为转录抑制因子，更在TBX5引导下激活心房基因表达，维持心房节律稳态。研究结果表明，CHD4在染色质重塑、增强子可及性与转录因子结合中发挥双重功能，其失活导致心房基因表达程序紊乱，促进AF发生。这一机制为AF的遗传调控研究提供了新的视角，也为靶向CHD4或其调控网络的基因治疗或药物开发奠定理论基础。未来，针对CHD4功能的调控策略可能成为维持心房节律的新方向，具有广阔的临床转化潜力。
