Journal of Hematology & Oncology
肝细胞癌联合免疫治疗：免疫检查points、TKI与化疗的协同作用

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本文系统总结了肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）联合免疫治疗的最新研究进展，涵盖免疫检查点抑制剂（ICIs）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和化疗等多种治疗策略的协同机制。通过整合基础与临床研究，文章为个性化治疗和生物标志物引导的治疗分层提供了重要理论依据，适合对肿瘤免疫治疗感兴趣的科研人员和临床医生。

 

文献概述
本文《Combination immunotherapy in hepatocellular carcinoma: synergies among immune checkpoints, TKIs, and chemotherapy》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了肝细胞癌（HCC）联合免疫治疗的机制、临床证据、当前挑战及未来方向。文章强调了HCC肿瘤微环境（TME）的复杂性及其对治疗响应的影响，并讨论了新型免疫检查点靶点及微环境重编程策略，为开发更有效的个体化治疗提供理论支持。

背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌类型，占所有病例的90%。其发生与慢性病毒性肝炎（HBV/HCV）、代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）及酒精性肝病密切相关。由于HCC在晚期才被诊断，5年生存率低于20%。传统靶向药物如索拉非尼在临床试验中显示出一定生存获益，但响应率低且易产生耐药性。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的引入为HCC治疗带来了新希望，但单药疗效有限。因此，联合治疗策略（如ICIs+TKIs、ICIs+化疗、双ICIs）成为研究热点。文章系统分析了这些组合的细胞机制，如血管正常化、抗原呈递增强、免疫抑制细胞减少等，并指出基于生物标志物的精准治疗是未来方向。此外，文章还讨论了肠道微生物群和表观遗传修饰在HCC治疗中的作用，强调其在治疗耐药和响应预测中的潜力。

 

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研究方法与实验
本文采用文献综述方法，系统回顾了肝细胞癌联合免疫治疗的临床试验结果，包括IMbrave150、KEYNOTE-524、ORIENT-32、CARES-310和CheckMate 040等研究。同时，作者分析了多种组合策略的细胞机制，如肿瘤微环境（TME）的免疫调节、血管重塑、抗原呈递增强及免疫抑制细胞减少等。此外，文章还讨论了当前治疗的局限性，如免疫抵抗、副作用及患者异质性，并提出基于生物标志物和多组学整合分析的个性化治疗策略。

关键结论与观点

• 联合免疫治疗在HCC中显示出比单一治疗更优的疗效，如PD-1/PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂联合（IMbrave150）显著延长生存期。
• TKIs（如乐伐替尼、卡博替尼）通过抑制VEGF和MET/AXL等信号通路，重塑TME，增强T细胞浸润，从而提高ICIs疗效。
• 化疗（如奥沙利铂）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原并激活树突状细胞（DCs），促进T细胞应答。
• 双ICIs（如纳武单抗+伊匹单抗）通过协同作用机制，如增强T细胞启动和恢复效应细胞功能，在部分HCC患者中显示出持久抗肿瘤效应。
• 文章指出，HCC的高度异质性及TME的复杂性要求更精准的生物标志物和多组学分析，以实现个体化治疗。
• 肠道微生物群、基因突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度等均可能作为预测疗效的生物标志物，但尚需更多临床验证。

研究意义与展望
本文强调了联合免疫治疗在HCC中的多机制协同作用，并提出未来研究应聚焦于更精确的生物标志物开发、免疫微环境动态监测及个体化治疗策略优化。作者建议，结合单细胞测序、空间转录组学和代谢组学技术，有助于解析TME异质性并指导治疗选择。此外，新型免疫检查点靶点（如LAG-3、TIM-3）及双特异性抗体的研发有望进一步提升治疗效果。

 

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结语
肝细胞癌的治疗正在从单一靶向或免疫治疗向多机制联合策略转变。本文综述了ICIs、TKIs和化疗在HCC中的协同机制，并指出TME重塑、免疫检查点共抑制及抗原呈递增强是提高疗效的关键。尽管部分组合已获批，但仍有大量未满足需求，如疗效预测标志物、个体化治疗优化和毒性管理。未来研究应结合多组学数据、人工智能和生物信息学工具，以实现更精准的治疗决策。

 

Suoyi Dai, Yuhang Chen, Wenxun Cai, Lianyu Chen, and Chien-Shan Cheng. Combination immunotherapy in hepatocellular carcinoma: synergies among immune checkpoints, TKIs, and chemotherapy. Journal of Hematology & Oncology.