Journal for Immunotherapy of Cancer
HLA-ABC基因型与早期发作的免疫检查点抑制剂诱导肌炎和心肌炎显著相关

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该研究首次发现HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因型，作为8.1祖先单体型（8.1 AH）的一部分，与免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的早期发作肌炎和心肌炎显著相关。早期发作的irM患者表现出更高的心肌损伤标志物水平，提示该基因型在免疫相关毒性预测中具有潜在临床价值。

 

文献概述
本文《HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01与免疫检查点抑制剂诱导的早期肌炎和心肌炎相关》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一项针对免疫相关肌毒性（irM）患者和健康对照人群的HLA基因型分析。研究团队通过比较irM患者、癌症对照（CC）和德国健康供体（G-HD）的HLA等位基因频率，揭示了HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因型与早期发作的irM显著相关，且与较高的心肌损伤标志物水平相关。

背景知识
免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛应用于肿瘤免疫治疗，但可导致严重的免疫相关不良反应，如irMyocarditis和irMyositis，其致死率高达25%–60%。目前尚无有效的生物标志物来预测哪些患者易发生此类irAE。HLA基因在抗原呈递和自身免疫调节中发挥关键作用，已有研究显示HLA特定等位基因与多种免疫相关不良反应相关。8.1祖先单体型（8.1 AH）包括HLA-A*01:01、HLA-B*08:01、HLA-C*07:01、HLA-DRB1*03:01、HLA-DQA1*05:01和HLA-DQB1*02:02，该单体型在欧洲人群中常见，并与多种自身免疫疾病相关，包括Idiopathic Myopathies。研究团队基于HLA基因型分析，探索其在irM中的作用，旨在为临床风险评估提供新的遗传标记。

 

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研究方法与实验
研究纳入20名irM患者（中位年龄67岁，女性35%）和60名癌症对照患者（中位年龄68岁，女性43%），并比较其HLA等位基因频率与510万德国健康供体（G-HD）的HLA数据。HLA高分辨率测序通过NGS技术完成，所有分析均基于HLA两字段分型。采用Firth校正的logistic回归分析，评估HLA等位基因与irM的关联。此外，研究还分析了早期发作（≤12周）和晚期发作（>12周）患者的临床数据，包括心肌肌钙蛋白T（TnT）、肌酸激酶（CK）和CTCAE毒性评分。

关键结论与观点

• HLA-B*07:02、HLA-B*40:01、HLA-C*03:04、HLA-DPB1*04:02和HLA-DQB1*06:02等位基因在irM患者与G-HD之间显示中度关联，但在癌症对照组中无显著差异。
• HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因型在早期发作的irM患者中频率显著升高（22.7%），与G-HD（7.6%）和CC（7.5%）相比，OR分别为3.59和3.62，p值分别为0.012和0.036。
• 早期发作的irM患者表现出更高的心肌肌钙蛋白T水平（p=0.005，Cohen’s r=0.63），提示更强的心肌损伤。
• 研究还发现早期irM患者有更高的CK水平和CTCAE毒性评分趋势，但未达到统计学显著性。
• 在总体irAE患者中，HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因型携带者仅占5%，进一步支持其特异性与irM的关联。

研究意义与展望
该研究首次揭示HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因型与早期irM的显著关联，为临床筛查提供潜在遗传标志物。未来需要更大队列验证该基因型在irAE预测中的应用，并进一步探索其在免疫介导毒性机制中的作用。此外，该基因型在自身免疫疾病中的已知关联，提示irAE可能与遗传性免疫失调有关，为个体化免疫治疗提供新思路。

 

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结语
本研究发现HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01基因型与免疫检查点抑制剂诱导的早期发作肌炎和心肌炎显著相关。该基因型在欧洲人群中常见，并与多种自身免疫疾病相关，提示其在免疫毒性预测中的潜在价值。研究结果支持在ICI治疗前进行HLA基因筛查，以识别高风险患者，优化治疗监测。未来应进一步验证该基因型的预测效力，并探索其在其他免疫相关毒性中的作用，为精准免疫治疗提供遗传学依据。

 

Leonie Müller-Jensen, Lukas Flatz, Omar Hasan Ali, Wolfgang Boehmerle, and Petra Huehnchen. HLA-A*01:01-B*08:01-C*07:01 is linked to early-onset immune checkpoint inhibitor-induced myositis and myocarditis. Journal for Immunotherapy of Cancer.