Journal for Immunotherapy of Cancer
T细胞共刺激信号在肿瘤免疫治疗中的新视角

小赛推荐：

本文系统综述了T细胞共刺激受体（如CD28、CD226等）在肿瘤免疫治疗中的关键作用，揭示了共刺激信号在免疫检查点阻断疗法、CAR-T细胞治疗中的机制基础，并探讨其在不同细胞类型中的非经典功能，为共刺激分子的临床转化应用提供重要理论支持。

 

文献概述
本文《Second signals for cancer immunotherapy》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了T细胞共刺激受体在癌症免疫治疗中的作用，特别是CD28和相关分子（如CTLA-4、PD-1、CD226、ICOS等）在调节T细胞激活与功能中的机制。文章还探讨了共刺激信号在不同免疫细胞类型中的表达与功能多样性，并提出了其在现代免疫治疗策略（如双特异性抗体、CAR-T）中的潜在应用。

背景知识
共刺激信号是T细胞激活的关键组成部分，传统上由CD28与B7家族配体结合提供。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICB）和CAR-T细胞治疗的发展，共刺激受体及其配体的生物学功能被重新评估。尽管CD28是经典的共刺激受体，但研究发现其他NK相关受体如CD226和CD314也可在T细胞上表达并提供辅助激活信号，尤其是在CD28表达下降的晚期T细胞中。此外，CD28在浆细胞和癌细胞中的非经典功能也受到关注，如其通过调节自噬促进多发性骨髓瘤细胞存活，或通过调控PD-L1表达影响肿瘤免疫逃逸。这些发现为新型免疫治疗策略提供了分子基础，并强调了在不同细胞类型中深入研究共刺激受体的重要性。

 

基因敲除小鼠：通过基因敲除技术，使小鼠全身组织和细胞中不表达目标基因，适用于研究基因的全身功能。适用于基础生物学研究、疾病模型构建及药物研发。

了解更多

 

研究方法与实验
该研究基于系统进化分析、人类与鱼类CD28及相关共刺激分子的比较基因组学，结合T细胞信号转导、共刺激受体表达谱及功能验证实验，评估其在抗肿瘤免疫中的作用。此外，利用基因编辑动物模型（如CD28敲除、CD226敲入等）及体外T细胞功能检测，研究团队分析了共刺激信号在不同T细胞亚群中的激活阈值、效应功能及代谢适应机制。

关键结论与观点

• CD28在Osteichthyes（骨鱼类）中高度保守，但在Chondrichthyes（软骨鱼类）中仅发现CD28/CTLA-4相关序列，提示共刺激受体的演化起源于脊椎动物早期基因组复制事件。
• CD226（DNAM-1）和CD314（NKG2D）可作为替代共刺激受体，在MHC-I呈递弱抗原时降低T细胞受体（TCR）激活阈值，增强抗肿瘤反应。
• CD28不仅在T细胞中作为共刺激受体，在浆细胞及多发性骨髓瘤细胞中也具有细胞质调控功能，通过Ca2+→AMPK→ULK1→ATG5信号轴促进脂噬，维持线粒体代谢并增强肿瘤细胞存活。
• PD-1通过招募SHP2磷酸酶抑制CD28和CD226的共刺激信号，这为联合免疫检查点阻断与共刺激受体激动剂治疗提供理论依据。
• 双特异性抗体靶向CD28或CD226与肿瘤抗原可有效激活T细胞，尤其在CD8+ T细胞中CD28表达下降的老年或耗竭状态下，具有重要临床转化潜力。

研究意义与展望
该研究强调了共刺激受体在T细胞及非经典细胞类型中的功能多样性，并指出其在肿瘤微环境中的激活机制仍需进一步研究。未来可探索更多共刺激分子（如HHLA2、CD28H、KIR3DL3等）作为CAR-T细胞共刺激结构域或双特异性抗体靶点的潜力。此外，开发小分子激动剂或抑制剂靶向共刺激信号通路，可能为癌症免疫治疗提供新策略。

 

基因敲入与人源化小鼠模型：引入特定突变或外源基因，用于模拟人类疾病或跟踪基因表达，适用于人类疾病机制研究、药物筛选及免疫治疗探索。

了解更多

 

结语
现代癌症免疫治疗的成功高度依赖于T细胞的共刺激信号，尤其是CD28及其相关分子。本文系统回顾了共刺激信号在T细胞激活、肿瘤微环境适应性及非经典细胞类型中的作用，并提出其在CAR-T、双特异性抗体及免疫检查点阻断治疗中的重要性。未来研究应进一步解析共刺激受体在不同细胞状态下的功能机制，探索其在多发性骨髓瘤、NK细胞功能调节、T细胞耗竭逆转中的作用。这些研究方向不仅有助于揭示免疫治疗耐药机制，也为新型抗体、小分子药物及细胞治疗的开发提供理论基础。

 

Scott H Olejniczak, Michael T Lotze, and Dimitris Skokos. Second signals for cancer immunotherapy. Journal for Immunotherapy of Cancer.