Cardiovascular Diabetology
蛋白质翻译后修饰在糖尿病内皮功能障碍中的作用及治疗潜力

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本文系统总结了蛋白质翻译后修饰（PTMs）在糖尿病相关内皮功能障碍中的分子机制，并探讨了针对这些修饰的治疗策略。为糖尿病心血管并发症的治疗提供了新的分子靶点和干预思路。

 

文献概述
本文《Distinct types of protein modifications in diabetic endothelial dysfunction》，发表于《Cardiovascular Diabetology》杂志，回顾并总结了多种蛋白质翻译后修饰（PTMs）在糖尿病引发的内皮功能障碍中的作用机制，包括糖基化、泛素化、磷酸化、乙酰化、乳酰化、棕榈酰化、SUMO化等。此外，文章还介绍了针对这些修饰的潜在药物干预策略，为糖尿病患者心血管并发症的治疗提供了新的方向。

背景知识
糖尿病是一种由胰岛素分泌异常或胰岛素抵抗引起的慢性代谢性疾病，长期高血糖可导致内皮功能障碍，进而引发视网膜病变、肾病、神经病变及心血管疾病等多种并发症。蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控蛋白功能的重要机制，影响线粒体功能、胰岛素分泌、细胞信号转导等关键过程。在糖尿病状态下，这些修饰如糖基化、乙酰化、SUMO化等异常调控已被证实与内皮功能障碍密切相关。尽管已有药物通过调控PTMs改善内皮功能，但其具体机制及临床转化潜力仍需深入探索。因此，研究PTMs在糖尿病内皮损伤中的作用机制，对于开发新型治疗策略具有重要意义。

 

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研究方法与实验
文章系统综述了当前在糖尿病内皮功能障碍中发现的多种PTMs类型，包括糖基化、泛素化、磷酸化、乙酰化、乳酰化、棕榈酰化、SUMO化等。每种修饰均从分子机制、功能影响及信号通路角度进行分析，并结合相关动物模型和细胞研究数据，探讨其在糖尿病并发症中的具体作用。

关键结论与观点

• 糖基化（如N-和O-GlcNAc修饰）在糖尿病中广泛影响内皮功能，通过AGEs-RAGE通路加剧氧化应激和炎症反应，抑制eNOS活性，促进内皮功能障碍。
• 泛素化通过调节IRS、CRL3、LOX-1等蛋白的泛素化水平，影响胰岛素信号传导和血管炎症，为糖尿病相关蛋白降解提供治疗靶点。
• 磷酸化修饰通过调控VEGFR2、eNOS、SHP2等蛋白的磷酸化状态，影响内皮细胞信号通路及胰岛素敏感性，是调节糖尿病内皮功能的重要机制。
• 乙酰化（如CypD-K166、PGC-1α、PPARγ）通过影响线粒体功能、NO合成、FOXO1核转位等，参与糖尿病诱导的内皮损伤。
• 乳酰化修饰（如H3K9、YY1、Snail1）通过调节血管生成、EndoMT及氧化应激，影响内皮细胞功能及糖尿病视网膜病变。
• SUMO化修饰（如VEGFR2、PPARγ、RUNX1、Drp1）影响血管生成、胰岛素信号传导及线粒体功能，与糖尿病视网膜病变和肾病密切相关。

研究意义与展望
本研究为糖尿病内皮功能障碍的分子机制提供了系统的修饰图谱，并指出多个PTMs可作为新型治疗靶点。未来研究应深入解析这些修饰在不同细胞类型中的动态变化，并开发特异性调控PTMs的治疗药物，以实现对糖尿病患者心血管并发症的精准干预。

 

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结语
糖尿病内皮功能障碍涉及多种蛋白质翻译后修饰的复杂调控网络。这些修饰包括糖基化、乙酰化、乳酰化、SUMO化等，它们通过影响线粒体功能、NO信号、炎症通路、细胞凋亡及氧化应激等机制，参与糖尿病并发症的发展。研究强调了靶向这些修饰的治疗潜力，为开发新型糖尿病心血管疾病干预策略提供了理论基础。未来需进一步研究这些PTMs在不同组织和细胞中的动态变化，以推动转化医学的发展。

 

Qianyou Zhou, Xintong Ge, Zhaojing Chen, Jiahai Shi, and Guoliang Meng. Distinct types of protein modifications in diabetic endothelial dysfunction. Cardiovascular Diabetology.