Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向脂质纳米颗粒实现T细胞非病毒DNA递送与体内CAR-T细胞生成
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本研究首次开发了基于脂质纳米颗粒的NCtx系统，能够高效共递送minicircle DNA和转座酶mRNA，实现稳定且功能性的体内CAR-T细胞生成，为CAR-T治疗提供了一种可扩展、非病毒依赖的新策略。
文献概述
本文《T cell-specific non-viral DNA delivery and in vivo CAR-T generation using targeted lipid nanoparticles》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了一种新型脂质纳米颗粒（LNP）系统NCtx在CAR-T细胞非病毒基因治疗中的应用。该系统通过靶向T细胞表面标志物CD7和CD3，实现了DNA和mRNA的高效共递送，进而驱动稳定的基因组整合和CAR-T细胞生成。研究重点在于解决传统体外CAR-T制造中的高成本、复杂物流和可及性问题，提供一种一步注射即可生成CAR-T细胞的体内策略。
背景知识
CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中已显示出显著疗效，但其广泛应用受限于体外制造流程的高成本和长时间。近年来，体内CAR-T工程成为研究热点，旨在直接在患者体内重编程T细胞，避免体外操作。然而，现有体内策略多依赖病毒载体或mRNA递送，存在效率、持久性和可扩展性问题。本研究基于非病毒脂质纳米颗粒系统，结合转座子介导的基因整合技术，为克服上述问题提供了新思路，使体内CAR-T细胞生成更加高效、持久，并具备良好的安全性。
研究方法与实验
研究团队开发了一种新型脂质纳米颗粒（LNP）系统，称为NCtx，其表面修饰有靶向T细胞特异性分子CD7和CD3的纳米抗体或scFv，用于高效递送minicircle DNA（mcDNA）和SB100x转座酶mRNA。在体外实验中，评估了T细胞的转染效率、CAR表达稳定性及细胞毒性功能。在体内实验中，使用人源化NXG小鼠和CD34+ HSC小鼠模型，评估NCtx在单剂量注射后CAR-T细胞的生成、持久性及抗肿瘤疗效。
关键结论与观点
研究意义与展望
NCtx平台为体内CAR-T细胞生成提供了一种高效、非病毒、可扩展的解决方案，可能显著降低制造成本并提高治疗可及性。未来研究可进一步优化LNP配方，提升递送效率，并探索其在其他基因治疗领域的应用潜力，例如T细胞工程和个性化免疫治疗。
结语
本研究成功构建了一种非病毒脂质纳米颗粒系统NCtx，该系统能够靶向递送DNA和mRNA至T细胞，并通过转座酶介导的整合实现稳定表达，从而在体内生成具有持久抗肿瘤活性的CAR-T细胞。这一系统在体外和体内均展示出高转染效率和良好的功能特异性，为当前CAR-T制造瓶颈提供了一种潜在突破方案。NCtx不仅具备临床转化潜力，还为下一代体内基因工程平台的开发奠定了基础，未来可应用于多种免疫治疗和基因治疗策略。
