J Immunother Cancer
高效激活抗肿瘤免疫的溶瘤病毒OAd35

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本研究系统评估了OAd35在不同小鼠模型中对NK细胞和T细胞的肿瘤浸润及激活能力，揭示其通过I型干扰素信号通路显著增强抗肿瘤免疫应答，为溶瘤病毒免疫治疗提供了新的机制解释和应用前景。

 

文献概述
本文《Oncolytic adenovirus serotype 35 mediated tumor growth suppression via efficient activation of antitumor immunity》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了OAd35在多种小鼠模型中诱导NK细胞和T细胞浸润、激活抗肿瘤免疫应答的作用机制。研究通过敲除及耗竭实验，验证了aGM1+细胞和IFNAR1信号通路在OAd35抗肿瘤效果中的关键作用。文章进一步分析了OAd35与传统OAd5在抗肿瘤免疫激活方面的优势。

背景知识
溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）是一类选择性感染并裂解肿瘤细胞的病毒，近年来在肿瘤免疫治疗中备受关注。它们不仅通过直接裂解肿瘤细胞释放抗原和分子模式，还可激活先天免疫，将‘冷’肿瘤转化为‘热’肿瘤，增强免疫原性。尽管OAd5广泛用于临床试验，其疗效受限于高血清阳性率和低肿瘤细胞受体表达。因此，研究者转向OAd35，因其受体CD46在多种肿瘤细胞中高表达，且血清中和抗体较少。本研究旨在揭示OAd35是否通过激活免疫细胞（尤其是NK细胞）增强抗肿瘤效果，填补其在免疫机制方面的研究空白。

 

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研究方法与实验
研究团队在C57BL/6J和BALB/c裸鼠中接种B16、H1299、LLC和HCT116肿瘤细胞，并在肿瘤生长至5-6mm后随机分组。OAd35和OAd5病毒以2.0×10⁹ VP/小鼠剂量进行瘤内注射，评估肿瘤生长和转移情况。同时，使用抗aGM1抗体耗竭NK细胞及部分CD8+ T细胞，以验证其对抗肿瘤效果的影响。此外，通过流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的激活状态，并在IFNAR1和TLR9敲除小鼠中评估OAd35诱导的NK细胞浸润和抗肿瘤作用。

关键结论与观点

• OAd35比OAd5更高效诱导NK细胞和T细胞的肿瘤浸润和激活，显著提升抗肿瘤效果。
• 在C57BL/6J和BALB/c裸鼠中，OAd35显著促进NK细胞浸润并提高IL-15、IFN-γ、穿孔素和颗粒酶B的mRNA表达。
• aGM1+细胞耗竭实验显示，该细胞群体对OAd35介导的抗肿瘤作用至关重要，而在TLR9敲除小鼠中，OAd35仍能有效抑制肿瘤生长，但TLR9信号在NK细胞浸润中起辅助作用。
• IFNAR1敲除小鼠中，OAd35诱导的NK细胞激活和肿瘤浸润显著减弱，且抗肿瘤效果完全丧失，表明I型IFN信号对OAd35抗肿瘤效果至关重要。

研究意义与展望
本研究为OAd35在肿瘤免疫治疗中的应用提供了机制支持，表明其通过I型干扰素信号高效激活NK细胞，并依赖aGM1+细胞介导抗肿瘤免疫应答。未来研究可进一步结合OVs与免疫检查点抑制剂，或在临床试验中验证OAd35增强抗肿瘤免疫的潜力，为癌症免疫治疗提供新策略。

 

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结语
本研究系统揭示了OAd35在小鼠模型中通过I型干扰素信号激活NK细胞，进而显著增强抗肿瘤免疫应答。与传统OAd5相比，OAd35在NK细胞激活和肿瘤浸润方面表现更优，且其抗肿瘤作用依赖aGM1+细胞（包括NK细胞和部分CD8+ T细胞）及IFNAR1信号。研究为OAd35作为溶瘤病毒免疫治疗剂提供了机制依据，也为后续开发更高效的肿瘤免疫疗法奠定基础。此外，研究还表明，TLR9信号在OAd35激活NK细胞中起辅助作用，但并非必需。这些发现为溶瘤病毒与免疫调节联合治疗的开发提供了重要线索，具有临床转化潜力。

 

Ryosuke Ono, Sora Tokuoka, Masashi Tachibana, Fuminori Sakurai, and Hiroyuki Mizuguchi. Oncolytic adenovirus serotype 35 mediated tumor growth suppression via efficient activation of antitumor immunity. Journal for Immunotherapy of Cancer.