Molecular Cancer
STK3作为YAP1的转录靶点促进胃癌进展并调控Wnt信号
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该研究揭示了STK3在胃癌中非经典促癌作用，其表达受YAP1/TEAD4调控，并通过直接磷酸化GSK-3β激活Wnt/β-catenin信号，促进肿瘤干性和DNA修复能力。此外，STK3靶向药物aminopterin显著抑制胃癌进展，为克服化疗耐药提供新策略。
文献概述
本文《STK3 is a transcriptional target of YAP1 and a hub component in the crosstalk between Hippo and Wnt signaling pathways during gastric carcinogenesis》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了STK3在胃癌发生中非经典促癌机制。研究通过bulk RNA-seq、单细胞测序、ChIP-qPCR、基因敲除小鼠模型及功能回救实验，揭示YAP1直接结合并激活STK3表达，而STK3通过磷酸化GSK-3β，促进β-catenin核积累，激活Wnt信号，从而增强肿瘤干性与DNA修复能力。研究还进一步筛选出STK3靶向小分子药物aminopterin，其可有效抑制胃癌细胞恶性表型及肿瘤生长。文章整体逻辑严谨，数据详实，为胃癌治疗提供新靶点与药物策略。
背景知识
Gastric Cancer (GC) 仍是全球高发且致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲人群中高发。尽管靶向治疗和免疫治疗取得一定进展，化疗仍是晚期GC的一线治疗，但耐药性限制其长期疗效。YAP1作为Hippo通路的核心转录共激活因子，其高表达与GC不良预后相关。传统上，STK3作为Hippo通路上游激酶，促进YAP1磷酸化降解，发挥抑癌作用。但本研究首次揭示在GC中，YAP1可直接转录激活STK3，形成正反馈调控，STK3进一步磷酸化并抑制GSK-3β，导致β-catenin核转位增强，激活Wnt信号，促进肿瘤干性及DNA损伤修复，从而诱导化疗耐药。此外，研究通过分子对接筛选出aminopterin，能靶向STK3并增强GC对5-FU的敏感性。该研究为理解GC化疗耐药机制及STK3作为潜在治疗靶点提供重要线索。
研究方法与实验
研究团队利用YAP1敲除GC细胞系及Hippo通路相关基因敲除小鼠模型，结合Western blot、ChIP-qPCR、RNA-seq及单细胞测序技术，系统分析STK3的表达调控机制。通过spheroid形成、xenograft模型及5-FU治疗敏感性实验，验证STK3对肿瘤干性与耐药性的影响。进一步通过Co-IP、体外激酶活性检测，揭示STK3与GSK-3β的直接互作及磷酸化调控机制。最后，基于结构的虚拟筛选结合CETSA实验，鉴定出aminopterin为高效STK3抑制剂，并在小鼠模型中验证其抗肿瘤及增敏5-FU治疗效果。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示STK3在GC中促癌作用，颠覆其传统抑癌基因认知。同时，研究为Hippo与Wnt通路交互提供分子机制解释，拓展GC信号网络理解。STK3作为新型促癌激酶，为GC靶向治疗提供潜在靶点。aminopterin的发现为开发STK3抑制剂提供先导化合物，为后续药物优化及联合治疗研究奠定基础。未来可深入探索STK3在其他肿瘤中的促癌角色，以及其在肿瘤微环境中的作用机制。
结语
本研究系统揭示STK3在胃癌中非经典促癌机制，其表达受YAP1/TEAD4转录激活，通过磷酸化GSK-3β，增强Wnt信号活性，促进肿瘤干性与DNA修复，从而诱导化疗耐药。进一步筛选出aminopterin，可靶向抑制STK3激酶活性，显著抑制GC进展并增强5-FU疗效。该研究为胃癌精准治疗与联合用药策略提供新靶点与理论支持。
