Molecular Neurodegeneration
血浆蛋白质组学揭示重复性头部冲击暴露与慢性创伤性脑病的分子特征

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该研究通过高通量血浆蛋白质组学分析，首次系统揭示了重复性头部冲击（RHI）与慢性创伤性脑病（CTE）相关的分子通路，发现免疫、线粒体功能和细胞代谢等血浆蛋白模块与认知功能和神经病理负担密切相关。这些结果为开发RHI相关疾病的生物标志物和治疗策略提供了重要线索。

 

文献概述
本研究对22名有重复性头部冲击暴露的个体、39名阿尔茨海默病（AD）患者和44名健康对照（CTL）进行了血浆蛋白质组分析，识别出434个蛋白在RHI组显著升高，193个蛋白在RHI vs AD比较中上调。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），研究者鉴定了9个蛋白共表达模块，其中7个在RHI组中表达上调，富集于线粒体功能、细胞分裂和免疫-血管相关通路。

背景知识
重复性头部冲击（RHI）是慢性创伤性脑病（CTE）的主要风险因素，但RHI的生物学机制尚不清楚。CTE是一种tau蛋白病，常伴随其他神经变性病理特征，如TDP-43沉积和突触功能障碍。本研究通过分析血浆蛋白组，结合死后病理评估，揭示了RHI与CTE共享的分子特征及其与认知下降、神经病理负担的关联。

 

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研究方法与实验
研究采用Olink Explore®平台对2779个血浆蛋白进行定量分析，结合WGCNA构建蛋白共表达网络。部分参与者接受死后病理分析，比较血浆蛋白组与tau、TDP-43病理负担。此外，使用RFECV机器学习方法筛选用于RHI分类的最优蛋白组合，并通过非参数相关分析评估蛋白模块与IL-6、GFAP、NfL及认知功能的关联。

关键结论与观点

• 与健康对照相比，RHI个体血浆中有434个蛋白显著升高，仅6个下调；与AD相比，RHI有193个蛋白上调，14个下调。
• WGCNA鉴定出7个上调的蛋白模块，包括M1（细胞信号传导）、M2（TNF信号/细胞粘附）、M4（细胞代谢）、M5（趋化因子）、M9（消化相关）等，这些模块与RHI暴露年限和认知功能下降显著相关。
• 血浆IL-6水平与M2模块蛋白高度相关，且M2模块中的多个蛋白（如TNFRSF1B、CD72）与认知z分数呈负相关，提示其作为RHI相关认知障碍的潜在生物标志物。
• 在CTE确诊个体中，M1、M2、M4和M9模块表达水平仍显著升高，且与内侧颞叶tau和TDP-43沉积评分正相关，提示这些模块可反映CTE相关神经退行性变化。

研究意义与展望
本研究首次系统揭示了RHI与CTE在血浆蛋白质组层面的分子特征，发现免疫、线粒体和细胞代谢相关模块在疾病进展中具有核心作用。这些蛋白模块可用于早期识别高风险个体，监测神经退行性变化，为未来开发血液生物标志物和靶向治疗提供理论基础。

 

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结语
该研究通过大规模血浆蛋白质组学和共表达网络分析，揭示了重复性头部冲击暴露与慢性创伤性脑病在分子水平上的共同机制，包括免疫激活、线粒体功能障碍和细胞粘附通路异常。这些蛋白模块不仅与认知下降密切相关，还与tau和TDP-43病理负担呈正相关，提示其在疾病进展中的潜在作用。未来，这些发现可能用于开发血液检测方法，以识别早期神经退行性变化，指导高危人群的干预策略，并为CTE和相关疾病的机制研究提供新靶点。

 

Rowan Saloner, Kaitlin B Casaletto, Sruti Rayaprolu, Gil D Rabinovici, and Breton M Asken. Interrogating the plasma proteome of repetitive head impact exposure and chronic traumatic encephalopathy. Molecular Neurodegeneration.