MTARC1为何成为MASH药物研发新靶点？GalNAc-siRNA与双人源化小鼠模型

目录

• 导语：从遗传学证据到MASH靶点验证
• 一、MTARC1的遗传学证据
• 二、为何选择GalNAc-siRNA
• 三、MTARC1靶向RNA疗法研发管线
• 四、为何关注MTARC2
• 五、huMTARC1/huMTARC2双人源化模型的价值
• 结语
• 参考文献
• FAQ

导语：从遗传学证据到MASH靶点验证

短短几年间，MTARC1从一个关注度较低的线粒体相关基因，迅速成为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）领域的新兴靶点。围绕这一靶点，多项GalNAc-siRNA药物相继进入研发阶段，多家国际药企也陆续公布了相关项目。

MTARC1为何受到如此关注？答案并非来自传统药物筛选，而是来自人类遗传学证据。

近年来，多项研究发现，携带MTARC1保护性变异的人群发生脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的风险更低。这意味着，与传统“激活有益蛋白”不同，降低MTARC1活性本身就可能带来治疗获益，也使RNA干预成为当前最具潜力的开发策略之一。

一、遗传学证据

MTARC1编码线粒体酰胺肟还原组分1（mARC1），属于线粒体mARC系统成员，是钼酶家族的重要组成部分。

全基因组关联研究（GWAS）研究发现，MTARC1常见错义变异rs2642438（p.A165T）与较低的脂肪肝、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌风险相关[1]。在儿童MASLD/MASH患者中，该变异同样与较轻的肝脂肪变性及纤维化相关通路下调有关[2]。

遗传学发现随后得到了动物实验进一步验证。在多种饮食诱导的MASH模型中，Mtarc1基因缺失或肝细胞特异性敲低均可改善肝脂肪变性、炎症及纤维化[3–6]。

从人类遗传学到动物模型，越来越多的证据共同支持：降低MTARC1功能有望成为治疗MASH的新策略。

二、为何选择siRNA？

MTARC1的独特之处在于，降低其功能可能带来治疗获益。

由于已有研究表明降低MTARC1表达即可产生保护作用，因此目前公开披露的研发项目几乎都采用RNA干预策略，其中GalNAc-siRNA已成为主流技术路线。

GalNAc可通过肝细胞表面的ASGPR受体实现肝脏特异性递送，目前已广泛应用于肝脏靶向RNA药物开发。研究显示，GalNAc偶联的靶向Mtarc1 siRNA能够有效降低Mtarc1表达，并改善多种MASH小鼠模型的病理表现[7–8]。

三、全球公开披露的MTARC1靶向RNA疗法管线

表1. 全球公开披露的MTARC1靶向RNA疗法管线（截至2026年）。

目前，公开披露的MTARC1项目主要处于发现阶段至Ⅰ期临床阶段。礼来通过引进OliX项目进一步布局该领域，而Novo Nordisk则停止NN-6581自主开发，并探索潜在合作机会。尽管各企业研发策略有所不同，但以GalNAc-siRNA降低MTARC1表达仍是当前最明确的发展方向。

四、为何关注MTARC2？

看到这里，一个问题也逐渐浮现：

如果MTARC1已经是明确靶点，为什么还需要研究MTARC2？

原因在于，MTARC1并不是mARC系统中的唯一成员。

哺乳动物基因组中同时存在两个高度同源的基因：MTARC1和MTARC2。已有研究表明，MTARC2在肝细胞癌中表达降低，并与疾病进展及不良预后相关[9]；但其在MASLD/MASH中的具体作用仍缺乏系统研究。

更值得关注的是，人和小鼠之间存在明显的物种差异。在人类肝脏中，MTARC1是研究重点；而在小鼠中，Marc2可能承担更主要的mARC相关功能[10]。

这意味着，在评价MTARC1靶向RNA药物时，仅依赖传统小鼠模型可能无法完全反映人体MTARC系统的生物学特征。

图1. 人MTARC1和MTARC2基因结构示意图[11]。

五、双人源化模型的价值

随着MTARC1靶向RNA疗法不断推进，由于MTARC1和MTARC2在人鼠之间存在表达及功能差异，传统小鼠模型可能难以完全反映人体mARC系统特征。针对这一需求，赛业生物推出了huMTARC1/huMTARC2小鼠（产品编号：C001912），可为MTARC1/MTARC2相关机制研究及靶向药物研发提供研究工具。

图2. RT-qPCR分析huMTARC1/huMTARC2小鼠人源MTARC1、MTARC2及鼠源Mtarc1、Mtarc2转录水平。

结语

从保护性遗传变异的发现，到GalNAc-siRNA技术推动RNA疗法快速发展，MTARC1正逐渐成为MASH药物研发领域备受关注的新兴靶点。与此同时，MTARC2的功能及其与MTARC1之间的关系仍有待进一步阐明，也进一步凸显了双人源化模型在靶点机制研究和药物开发中的价值。

未来，随着RNA疗法和精准动物模型不断发展，MTARC靶点有望为MASH创新药研发提供新的研究方向。

作者：Willa

参考文献

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[11] Wahl B, Reichmann D, Niks D, Krompholz N, Havemeyer A, Clement B, Messerschmidt T, Rothkegel M, Biester H, Hille R, Mendel RR, Bittner F. Biochemical and spectroscopic characterization of the human mitochondrial amidoxime reducing components hmARC-1 and hmARC-2 suggests the existence of a new molybdenum enzyme family in eukaryotes. J Biol Chem. 2010 Nov 26;285(48):37847-59.

常见问题（FAQ）