导语：糖尿病与胰腺癌之间的代谢-免疫线索
糖尿病与胰腺癌，这两个看似独立的疾病，其实存在着千丝万缕的联系。糖尿病患者不仅患胰腺癌的风险更高，而且一旦罹患，其肿瘤往往进展更快、预后更差，对现有治疗的反应也更弱。背后的机制一直是个未解之谜。
瑞金医院胰腺外科沈柏用教授团队和符达教授团队，与南开大学生命科学学院孙宝发教授在 Cell Metabolism 在线发表研究论文，揭示糖尿病相关胰腺癌免疫逃逸的关键机制“乳酸-METTL16”轴，并发现临床常用降脂药瑞舒伐他汀可作为潜在 METTL16 抑制剂，提高免疫治疗疗效。
一、研究背景：糖尿病相关胰腺癌为何更棘手
糖尿病相关胰腺导管腺癌（diabetes-related pancreatic cancer, DPC）是胰腺癌的一种特殊亚型，其发生发展与糖尿病的代谢异常密切相关，具有起病隐匿、进展迅速、预后差及对现有治疗手段耐受性高等特点。
既往研究表明，高血糖、胰岛素抵抗及糖尿病相关的代谢应激可重塑肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），促进肿瘤细胞的增殖、侵袭与免疫逃逸。然而，糖尿病状态下特有的代谢信号如何驱动胰腺癌的神经-免疫互作及免疫抑制机制，尚缺乏系统阐释。
二、研究材料与方法
研究人员构建了多种胰腺癌相关动物模型，其中 Gfap-DTR mice、Mettl16fl/fl mice 小鼠模型由赛业生物提供。研究中综合运用了单细胞测序、CT成像与病理检查、代谢组学、ELISA分析、单细胞转录组测序、MeRIP-seq和mRNA-seq等实验技术，从临床样本、动物模型和分子机制多个层面展开验证。
对于涉及肿瘤微环境、代谢应激和免疫治疗敏感性验证的研究，稳定可靠的 动物模型定制服务 与 肿瘤药效评价 体系，是保证机制推断和药效判断可复现的重要基础。
三、关键结果：乳酸-METTL16轴与免疫逃逸
研究团队分析了近百例患者样本，发现糖尿病状态下，血糖越高，胰腺癌肿瘤越大、进展越快、预后越差。动物模型研究进一步证实，糖尿病显著加速了胰腺癌的发生发展。代谢组学分析显示，糖尿病相关胰腺癌组织和血液中的乳酸水平明显升高，且与血糖呈正相关。清除乳酸可延缓肿瘤进展，而补充外源乳酸则让肿瘤卷土重来，提示乳酸是糖尿病微环境中推动肿瘤恶化的重要信号分子。
结果揭示，在糖尿病相关胰腺癌中，肿瘤相关施万细胞（TAS）数量明显增加，尤其是一个“METTL16⁺CD276⁺NECTIN2⁺”的特殊亚群。这类细胞与 CD8⁺ T 细胞功能衰竭密切相关，让免疫系统“看得到肿瘤，却打不动”。
机制研究表明，高乳酸通过特定转运蛋白进入施万细胞，与RNA甲基转移酶METTL16结合，改变其修饰状态，从而稳定某些转录因子，驱动免疫抑制分子CD276和NECTIN2高度表达。这会直接削弱CD8⁺T细胞的杀伤力，导致PD-1免疫治疗效果下降。
四、药物干预：瑞舒伐他汀带来的转化可能
在缺乏专用METTL16抑制剂的情况下，团队利用基因沉默和动物实验证明，降低施万细胞的METTL16水平，能显著提高免疫治疗的敏感性。更令人振奋的是，通过虚拟筛选，研究人员意外发现瑞舒伐他汀能直接结合METTL16并降低其活性。
随后，采用Mettl16敲除小鼠模型（Mettl16fl/fl mice小鼠模型由赛业生物提供）的动物实验和回顾性临床分析均表明，服用瑞舒伐他汀的患者，免疫抑制分子下降，CD8⁺ T细胞比例上升，联合免疫治疗的疗效显著增强。对于后续机制验证，可结合 基因敲除小鼠、条件性模型与肿瘤药效终点共同设计。
五、研究结论与启示
这项研究首次揭示了糖尿病相关胰腺癌中，乳酸通过重编程施万细胞实现免疫逃逸的新机制，并提出了一个可快速转化的治疗思路：将瑞舒伐他汀与PD-1免疫治疗联合使用。未来，这一发现有望让糖尿病合并胰腺癌患者获得更好的治疗机会，也为“代谢-免疫”联合疗法提供了新范例。
参考文献：[1] Liu YH, et al. Tumor-associated Schwann cell remodeling under metabolic stress via lactate sensing orchestrates pancreatic ductal adenocarcinoma development. Cell Metab. 2025 Aug 12: S1550-4131(25)00335-3. doi: 10.1016/j.cmet.2025.07.008.
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如果正在开展肿瘤微环境、代谢应激、免疫治疗或复杂小鼠模型相关研究，可联系赛业生物团队沟通模型与药效评价方案。
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FAQ
这项研究为什么关注糖尿病相关胰腺癌？
糖尿病相关胰腺癌进展更快、预后更差，并且可能对既有治疗反应更弱。研究代谢应激如何改变肿瘤微环境，有助于解释其免疫逃逸机制并寻找新的干预策略。
乳酸-METTL16轴在研究中起到什么作用？
高乳酸进入肿瘤相关施万细胞后，可影响METTL16相关调控，驱动CD276和NECTIN2等免疫抑制分子表达，从而削弱CD8⁺T细胞杀伤能力，降低PD-1免疫治疗效果。
赛业生物在这类研究中可以提供哪些支持？
赛业生物可围绕动物模型构建、条件性模型、肿瘤药效评价、分子检测和体内外验证方案，为代谢、肿瘤免疫和疾病机制研究提供模型与实验支持。
