HUGO-Ab-eKO®同源速敲｜攻克高同源靶点免疫耐受，解锁全人源抗体新药研发新路径
- 一、高同源靶点为什么难产生强免疫应答
- 二、HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台如何破局
- 三、推荐靶点与适配抗体小鼠平台
- 四、技术提速与四大核心优势
- 五、多元合作模式适配不同研发需求
- 六、ACVR2A案例：高同源靶点开发实战验证
- 七、相关服务、资料与延伸阅读
在治疗性抗体开发中，靶点与小鼠内源同源蛋白序列相似度较高时，常会出现免疫耐受问题：血清抗体滴度偏低、阳性克隆稀少，甚至导致项目推进受阻。针对这一研发痛点，HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台基于HUGO-Ab®抗体发现引擎，通过敲除小鼠内源同源基因，帮助高同源靶点诱导更充分的免疫应答，为全人源抗体新药研发打开新路径。
一、高同源靶点为什么难产生强免疫应答
当人源靶点与小鼠同源蛋白高度相似时，小鼠免疫系统往往难以把该抗原识别为“足够陌生”的刺激源。对于 ACVR2A、MSTN、ALK7、ACVR2B、STEAP2、LPAR1、TMEFF2 等高同源靶点，这种免疫耐受会直接影响免疫后血清滴度、B 细胞反应强度和后续抗体筛选效率。
因此，高同源靶点抗体开发不能只看抗原设计，还要同步考虑免疫动物平台、内源背景干扰、筛选体系和功能验证路径。赛业生物围绕抗体药物研发建立了从全人源抗体小鼠、免疫策略、抗体筛选到体内外验证的组合方案，可为复杂靶点项目提供更完整的研发支撑。
二、HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台如何破局
HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台的核心思路，是在HUGO-Ab®全人源抗体模型基础上，敲除小鼠自身的同源靶基因，尽量减少内源同源蛋白带来的免疫耐受影响，使目标抗原更容易诱导有效免疫反应。
与后续再做人源化改造的路线相比，HUGO-Ab-eKO®可直接衔接HUGO-Mab®单克隆抗体平台、HUGO-LightTM双/多特异性抗体平台与HUGO-NanoTM纳米抗体平台，帮助项目更早进入候选抗体发现和功能评价阶段。
三、推荐靶点与适配抗体小鼠平台
以下靶点清单覆盖代谢、肌肉、炎症、自免、肿瘤、神经等多个方向，可作为高同源靶点立项和抗体小鼠平台选择的参考。具体项目仍建议结合靶点表达谱、抗原形式、功能筛选模型和目标抗体类型进一步评估。
| Target Name | Mouse Strain | Human-mouse homology | Mouse Gene Symbol |
|---|---|---|---|
| ACVR2A | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 99.61% | Acvr2a |
| MSTN（GDF8） | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 96.01% | Mstn |
| IL17RB | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 75.5% | Il17rb |
| INHBE | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 83.71% | Inhbe |
| ALK7（ACVR1C） | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 93.31% | Acvr1c |
| GIPR | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 81.55% | Gipr |
| VEGF-A | HUGO-NanoTM | 84.56% | Vegfa |
| Activin A（INHBA） | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 96.48% | Inhba |
| ACVR2B | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 94.96% | Acvr2b |
| CLDN18.2 | HUGO-LightTM | 88.26% | Cldn18 |
| CDH17 | HUGO-LightTM | 79.81% | Cdh17 |
| STEAP1 | HUGO-LightTM | 83.48% | Steap1 |
| PD1（PDCD1） | HUGO-LightTM | 62.5% | Pdcd1 |
| GPRC5D | HUGO-LightTM | 81.74% | Gprc5d |
| CTLA-4 | HUGO-LightTM | 77.58% | Ctla4 |
| CD5 | HUGO-LightTM | 69.09% | Cd5 |
| CD7 | HUGO-LightTM | 52.5% | Cd7 |
| CLEC5A | HUGO-LightTM | 73.16% | Clec5a |
| CLEC7A（Dectin-1） | HUGO-LightTM | 62.75% | Clec7a |
| IL4Rα（IL4R） | HUGO-LightTM | 57.45% | Il4r |
| IL11 | HUGO-LightTM | 87.94% | Il11 |
| FcRn（FCGRT） | HUGO-LightTM | 69.86% | Fcgrt |
| IL15 | HUGO-LightTM | 75.93% | Il15 |
| CD122（IL15Rβ, IL2RB） | HUGO-LightTM | 62.79% | Il2rb |
| TNF-α（TNFA） | HUGO-LightTM | 79.15% | Tnf |
| PCSK9 | HUGO-LightTM | 78.82% | Pcsk9 |
| STEAP2 | HUGO-LightTM | 96.53% | Steap2 |
| GPR75 | HUGO-LightTM | 88.33% | Gpr75 |
| CCN4（WISP1） | HUGO-LightTM | 85.29% | Wisp1 |
| uPARAP | HUGO-LightTM | 91.08% | Mrc2 |
| B7H3（CD276） | HUGO-LightTM | 55.06% | Cd276 |
| PD-L1（CD274） | HUGO-LightTM | 72.41% | Cd274 |
| IL17A（IL17A/F） | HUGO-LightTM | 63.29% | Il17a |
| IL1RAP | HUGO-LightTM | 89.47% | Il1rap |
| TL1A（TNFSF15） | HUGO-LightTM | 70.63% | Tnfsf15 |
| IL33 | HUGO-LightTM | 57.78% | Il33 |
| ST2（IL33R, IL1RL1） | HUGO-LightTM | 67.9% | Il1rl1 |
| IL-31 | HUGO-LightTM | 46.95% | Il31 |
| IL13 | HUGO-LightTM | 56.16% | Il13 |
| IL23（IL23A） | HUGO-LightTM | 74.49% | Il23a |
| ALB（Albumin） | HUGO-NanoTM | 26.04% | Alb |
| VISTA（VSIR） | HUGO-LightTM | 77.81% | Vsir |
| PODXL（Podocalyxin） | HUGO-NanoTM | 55.02% | Podxl |
| CD16A（FCGR3A） | HUGO-LightTM | 63.78% | Fcgr3 |
| NKp46（NCR1） | HUGO-LightTM | 59.38% | Ncr1 |
| IL-6R | HUGO-LightTM | 59.62% | Il6r |
| FAP | HUGO-LightTM | 89.88% | Fap |
| IL-36R | HUGO-LightTM | 68.87% | Il1rl2 |
| MASP-2 | HUGO-LightTM | 83.09% | Masp2 |
| IL-18 | HUGO-LightTM | 66.84% | Il18 |
| IL-25（IL-17E） | HUGO-LightTM | 73.45% | Il25 |
| ENPP3 | HUGO-LightTM | 81.83% | Enpp3 |
| PACAP | HUGO-LightTM | 84.09% | Adcyap1 |
| IL-23R | HUGO-LightTM | 70.03% | Il23r |
| C5aR1 | HUGO-LightTM | 71.79% | C5ar1 |
| NaPi2b（SLC34A2） | HUGO-LightTM | 80.2% | Slc34a2 |
| IL-5 | HUGO-LightTM | 71.64% | Il5 |
| IL-5Rα | HUGO-LightTM | 69.76% | Il5ra |
| IL-22 | HUGO-LightTM | 79.33% | Il22 |
| TREM2 | HUGO-LightTM | 70.87% | Trem2 |
| LRRC15 | HUGO-LightTM | 82.44% | Lrrc15 |
| RANKL | HUGO-LightTM | 86.12% | Tnfsf11 |
| ALPPL2 | HUGO-LightTM | 75.75% | Alpl2 |
| TSPAN8 | HUGO-LightTM | 73% | Tspan8 |
| TSLP | HUGO-LightTM | 43.4% | Tslp |
| TSLPR | HUGO-LightTM | 45.28% | Tslpr |
| α-Synuclein | HUGO-NanoTM | 95% | Snca |
| LPAR1 | HUGO-Mab®、HUGO-LightTM | 97.3% | Lpar1 |
| TMEFF2 | HUGO-LightTM | 98.93% | Tmeff2 |
| TFR1 | HUGO-NanoTM | 76.8% | Tfr1 |
| CD98HC | HUGO-LightTM、HUGO-NanoTM | 69.6% | Slc3a2 |
四、技术提速与四大核心优势
HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台以 TurboKnockout® 技术为基础，面向高同源靶点快速获得可用于免疫的 eKO 小鼠。与传统建系路线相比，该平台可明显压缩项目等待周期，最快约 3 个月交付 4 周龄 eKO 小鼠，为后续免疫、筛选和功能验证争取更早的实验窗口。
五、多元合作模式适配不同研发需求
| 合作模式 | 适合场景 | 赛业可提供支持 |
|---|---|---|
| 免疫小鼠直供模式 | 客户团队已有成熟免疫、检测和筛选体系 | 交付无菌级抗体小鼠，由客户自主开展免疫与滴度检测 |
| 一站式抗体筛选服务 | 希望降低平台搭建成本、提高项目推进效率 | 覆盖小鼠免疫、抗体筛选、序列获取与活性验证等环节 |
| 联合开发模式 | 面向高价值靶点或创新抗体管线 | 共同设计技术路线，推进候选分子发现与后续验证 |
如果项目同时涉及多抗、双抗、纳米抗体或 AI 辅助抗体设计，也可进一步衔接AI辅助抗体发现与 HUGO-Ab® 系列平台，形成更完整的候选分子发现闭环。
六、ACVR2A案例：高同源靶点开发实战验证
ACVR2A 是减重与增肌方向中的潜力靶点之一，人鼠同源性约 99.6%。在常规全人源抗体小鼠中，该靶点容易受到免疫耐受影响，难以获得理想的有效滴度。HUGO-Ab-eKO®通过敲除小鼠内源 ACVR2A，为该类高同源靶点建立了更有利的免疫背景。
在 ACVR2A 项目中，mRNA 检测显示高表达组织中未检测到小鼠 Acvr2a 转录本；免疫后血清滴度显著优于未敲除对照，最终获得 A0009 IgG1 与 A0040 IgG1 两个全人源先导抗体。
Biacore 结果显示，候选抗体可与 ACVR2A 达到 nM 级结合，并对同源受体 ACVR2B 保持较低活性。在肌肉细胞与脂肪细胞相关 RGA 报告体系中，A0009 和 A0040 均可剂量依赖性抑制 ACVR2A-ALK4 与 ACVR2A-ALK7 通路，活性达到与临床阶段参考抗体相近的水平。
在 C57BL/6N 小鼠药代实验中，A0009 的半衰期约为参考抗体的 2.4 倍，AUC 约为 3 倍；A0040 也表现出更高的 Cmax 与体内暴露。在 DIO 肥胖小鼠中，A0040 可降低体重和脂肪含量，A0009 与 A0040 均可提升瘦体重；在 SCID 肌少症小鼠中，候选抗体还显示出改善握力表现的潜力。
这一案例说明，对于高同源靶点而言，免疫背景设计与候选抗体筛选效率高度相关。HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台可帮助将“难免疫、难筛选”的靶点转化为可推进的全人源抗体发现项目。
七、相关服务、资料与延伸阅读
围绕高同源靶点、全人源抗体发现、双/多特异性抗体和纳米抗体研发，推荐进一步了解以下入口：
HUGO-Ab-eKO®同源速敲平台、HUGO-LightTM双/多特异性抗体平台、HUGO-NanoTM纳米抗体平台、技术指南中心。
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FAQ
更适合人鼠同源性较高、常规免疫应答不足、阳性克隆较少或筛选效率不理想的靶点，尤其适用于需要获得全人源抗体的早期发现项目。
常规全人源抗体小鼠用于产生全人源抗体；HUGO-Ab-eKO®进一步敲除小鼠内源同源靶基因，目的是减轻免疫耐受影响，提高高同源靶点的免疫应答机会。
可以。项目可选择免疫小鼠直供、一站式抗体筛选或联合开发等模式，具体方案可根据客户已有平台能力和项目阶段灵活配置。
建议准备靶点序列、同源性分析、抗原形式、预期抗体类型、功能评价体系和适应症方向。信息越完整，越有利于免疫策略和筛选路线设计。
