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研究背景：衰老与疾病耐受
免疫系统作为一道核心防线，可以帮助宿主抵抗感染并维持组织完整性。当然，免疫应答的激活也要付出代价，因此需要精确的调控。根据“拮抗多效性”理论，增强免疫抵抗的性状（如炎症反应增强）虽在生命早期可能带来生存和适应度优势，但在生命后期却会导致慢性炎症、自身免疫和组织退行性改变。
除了抵抗机制之外，疾病耐受也是一种至关重要的防御策略，它能在不杀死病原体的情况下限制生理损伤。不过，之前的研究表明，衰老为这种合作性防御增添了复杂性。尽管感染了相同的病原体，但不同年龄的宿主可能表现出截然不同的疾病进程。因此人们推断，对年轻宿主而言必要的疾病耐受机制，在年长个体中可能变得不适应，从而导致疾病易感性增加。
索尔克生物研究所的研究人员以脓毒症为模型，阐明了衰老如何改变宿主与病原体的合作以及疾病耐受。他们发现，Foxo1–Trim63轴在年轻宿主中可保护其免受脓毒症诱导的心脏重塑和多器官损伤，而在老年宿主中却成为脓毒症发病和死亡的驱动因素。这项成果于1月发表在《Nature》杂志上，突出了根据感染个体的年龄定制治疗方案的重要性。
图片来源：《Nature》
（https://doi.org/10.1038/s41586-025-09923-x）
研究材料与方法
这项研究采用了一种多微生物脓毒症小鼠模型，用1:1混合的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌感染12周龄（相当于人类20-30岁）的年轻小鼠和75周龄（相当于人类56-69岁）的老年小鼠。研究人员收集小鼠的心脏、肝脏和肾脏等组织，进行组织病理学检测，利用心脏组织开展RNA测序分析，并通过KEGG和GO富集分析筛选差异信号通路。他们还构建了心肌特异性Foxo1敲除小鼠以及Trim63突变小鼠（由赛业生物提供）等，在体内验证Foxo1和Trim63在脓毒症中的作用。
技术路线
利用多微生物脓毒症小鼠模型，探究疾病耐受在不同生命阶段的作用
绘制不同年龄组的濒死小鼠和存活小鼠的疾病进程，并通过RNA测序分析筛选关键通路
在年轻小鼠中，利用药物抑制或条件性基因敲除来验证Foxo1-Trim63通路在疾病耐受中的作用
在年老小鼠中，探究衰老是否会改变Foxo1和Trim63的功能
研究结果
1. 年龄塑造了脓毒症的疾病进程
为了探究疾病耐受在不同生命阶段的作用，本研究采用LD50实验体系，该参数指的是导致50%宿主群体死亡的病原体剂量。在混合细菌感染后，研究人员发现年轻小鼠和老年小鼠的LD50剂量均为1 x 108个总菌落形成单位（CFU），表明这种感染的致死率不会随着年龄增长而增加。无论是存活个体还是死亡个体，两组小鼠在病原体负荷方面不存在差异，表明两个年龄组的感染结局主要取决于疾病耐受能力的差异，而非抵抗能力（清除病原体）的差异。
进一步分析发现，尽管两个年龄组的濒死小鼠均表现出低体温且病情严重程度相当，但老年小鼠的疾病进展和死亡时间整体延后（图1）。濒死年轻小鼠的多器官严重充血，心脏损伤标志物肌钙蛋白I水平升高，而濒死老年小鼠的肾脏损伤更为突出。在心脏方面，濒死年轻小鼠表现出心脏增大和水肿，而濒死老年小鼠则表现出严重的心脏萎缩（图1）。
RNA测序分析也印证了这种差异：濒死年轻小鼠中与心脏凋亡、心肌组织形态发生相关的基因富集，而濒死老年小鼠的心脏自噬、细胞生长负调控通路激活，与各自的心脏重塑表型一致。这些结果也表明，不同生命阶段的小鼠尽管感染了相同剂量的病原体，但导致死亡的疾病轨迹却完全不同。
图1 利用LD50方法探究衰老和疾病耐受[1]
在存活个体中，年龄相关的差异同样显著。接受LD50剂量后存活的年轻小鼠能够维持体温，且在感染过程中未表现出任何临床症状，而存活的老年小鼠则出现低体温和发病迹象，之后逐步恢复（图1）。这些健康轨迹的差异同样与病原体负荷无关，表明老年小鼠的疾病并非由于抵抗能力受损。RNA测序分析也显示，感染后老年和年轻存活小鼠的心脏转录组存在显著差异。因此，尽管病原体暴露相同，但存活动物仍呈现出与年龄相关的不同生存轨迹。
2. Foxo1–Trim63通路在年轻小鼠中介导疾病耐受
通过对心脏组织的RNA测序分析，研究人员发现接受LD50剂量后存活的年轻小鼠有316个基因显著上调。KEGG通路分析显示，FoxO信号通路在年轻存活小鼠中显著富集。在脓毒症诱导后，年轻存活小鼠心脏中的Foxo1表达水平和活性明显升高，而在年轻濒死小鼠和老年存活小鼠中未观察到这一变化。
抑制FoxO1活性或敲除心肌细胞中的Foxo1后，年轻小鼠的脓毒症易感性显著增加，出现心脏增大、心肌水肿、白细胞浸润、多器官充血，以及心脏和肾脏损伤标志物升高，但各个器官的病原体负荷未发生变化。这些结果表明，FoxO1不参与病原体清除，但对年轻宿主的疾病耐受至关重要，它能保护心脏和多器官免受脓毒症损伤。
进一步分析发现，Trim63是FoxO1下游的关键效应基因，其编码肌肉特异性E3泛素连接酶MuRF1。在接受LD50剂量后存活的年轻小鼠心脏中，Trim63表达水平显著上调，而FoxO1抑制剂可阻断对Trim63表达的诱导（图2）。之后，研究人员构建了Trim63基因突变小鼠（由赛业生物提供）。这种年轻小鼠对脓毒症高度易感，表现为心脏重塑失控，心脏、肝脏和肾脏损伤标志物升高，以及多器官严重充血（图2）。此外，脓毒症诱导的FoxO1对Trim63和肌肉大小的调控仅特异性存在于心肌中，在骨骼肌中未观察到。这些结果显示，心肌中的FoxO1通过下游Trim63实现年轻宿主的疾病耐受保护。
图2 FoxO1对Trim63的调控保护年轻宿主免受脓毒症[1]
3. Foxo1-Trim63通路在老年小鼠中转变为致病驱动因子
接下来，研究人员探讨了衰老是否会改变Foxo1和Trim63的功能。在老年脓毒症小鼠中，敲除Foxo1或者用药物抑制FoxO1活性能显著提高老年小鼠的存活率并降低发病率，而Trim63敲除或MuRF1活性抑制同样可改善老年小鼠生存，缓解心脏萎缩和各器官充血损伤。这些数据表明，在年轻宿主中发挥保护作用的FoxO1和Trim63，在老年宿主中反而会加重多器官损伤和死亡，促进了脓毒症的发病机制，这表明它们表现出拮抗多效性（图3）。
图3 Foxo1和Trim63驱动脓毒症发病的模型[1]
研究结论
这项研究发现了一种与年龄相关、依赖于心脏Foxo1的疾病耐受机制。在年轻小鼠接受LD50剂量后，心脏Foxo1-Trim63通路激活，保护心脏，对抗多器官损伤，并提升感染耐受，而在老年小鼠中，同一通路的激活会加重脓毒症病理损伤并增加死亡风险。该研究表明，绘制不同年龄阶段的疾病进程并了解这些进程背后的健康机制至关重要。这些发现有望帮助人们根据感染个体的年龄量身定制治疗方案。
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参考资料
[1]Sanchez, K.K., McCarville, J.L., Stengel, S.J. et al. Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice. Nature 650, 727–735 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09923-x
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围绕本文的衰老、脓毒症与心脏疾病耐受研究，可结合iCyagen梳理Foxo1–Trim63通路、年轻与老年小鼠比较、组织特异性遗传模型及心脏/多器官损伤读数。平台辅助信息仍需结合原始文献、模型验证资料与具体实验条件核实，不能替代实验验证。
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FAQ
疾病耐受与病原体抵抗有什么区别？
原文将疾病耐受描述为不依赖杀死病原体而限制生理损伤的防御策略，抵抗能力则侧重清除病原体。
为什么该研究同时使用年轻和老年小鼠？
研究发现相同感染背景下不同年龄可出现不同疾病轨迹，Foxo1–Trim63通路作用也随年龄而变化。
Foxo1–Trim63结果能否直接用于患者治疗？
不能直接推导。原文结论来自特定小鼠感染与干预体系，人体应用仍需要进一步证据。
