GPX3基因功能与敲除小鼠：氧化应激及疾病研究

一、GPX3是什么：基因与分泌蛋白

GPX3基因，全称为谷胱甘肽过氧化物酶3，是谷胱甘肽过氧化物酶家族的重要成员之一。人类GPX3基因位于5号染色体的q32区域，长度为10 kb，编码一种23 kDa的蛋白，该蛋白形成同源四聚体。GPX3蛋白的分泌异构体是一种由226个氨基酸组成的同源四聚体，含有两个与GSH结合的精氨酸位点。硒代半胱氨酸是GPX（GSH-Px）催化活性的中心物质，其活性与体内的硒含量密切相关。每个GPX3单体以硒代半胱氨酸作为活性中心，并与谷氨酰胺、色氨酸和天冬酰胺形成四聚体^[1]。

GPX3是一种硒蛋白抗氧化酶，主要合成和分泌于肾脏近曲小管细胞，并大量存在于血浆中，然后运输到全身循环。它的表达主要在血浆，但不仅限于血浆，还渗透到多种组织中，包括肾脏、视网膜、甲状腺、肺、脂肪组织、心脏、肝脏、胃肠道、大脑等组织^[2]。

蛋白四聚体、催化位点与分泌来源如何区分？

同源四聚体描述相同蛋白亚基组成的结构，不能理解为四种游离氨基酸拼成蛋白四聚体。催化位点残基与亚基组成属于不同概念。肾脏细胞的合成、分泌与蛋白在血浆中的分布也需区分，不能将“血浆中存在蛋白”直接等同于“血浆发生基因表达”。

二、GPX3与抗氧化及氧化应激调节

GPX3是一种含硒蛋白，具有抗氧化活性，能将过氧化氢和有机氢过氧化物转化为反应性较低的分子，从而减少氧化应激。这种含硒蛋白在减轻细胞外空间的氧化损伤中发挥关键作用，保护细胞组分免受氧化应激^[2]。

在GSH-Px的催化作用下，谷胱甘肽（GSH）的巯基（-SH）被氧化，生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），同时消耗过氧化氢（H₂O₂）并生成水，从而清除体内过多的自由基。而在另一方面，谷胱甘肽还原酶则利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）催化GSSG还原为GSH，有效降低细胞内循环环境中的活性氧（ROS）水平，维持氧化还原平衡。GPX3能够以GSH为辅因子，催化过氧化氢及可溶性脂质过氧化物等氢过氧化物的还原反应。此外，在GSH耗竭的情况下，GPX3还可与GSH及硫氧还蛋白还原酶协同作用，或直接与硫氧还蛋白相互作用，为GSH提供电子，从而保护细胞免受ROS引起的DNA损伤及其他细胞水平的损害^[1]。

GPX3表达量与抗氧化活性一样吗？

不一样。转录水平、蛋白丰度与实际酶活性属于不同指标。解读GPX3相关研究，应明确检测对象与细胞内外环境，不能仅凭表达升高或降低判断所有条件下的抗氧化功能。

三、GPX3在不同肿瘤中的作用

大量研究已记录了GPX3在各种癌症患者中的异常表达，GPX3被证实在大多数癌症中作为抑癌基因发挥重要作用，突出了其参与肿瘤细胞增殖、黏附、迁移和转移的作用，肿瘤组织中GPX3表达的降低与肿瘤细胞增殖和侵袭增加以及不良预后相关。例如肺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）、前列腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、结肠炎相关癌、卵巢癌、胃癌^[3-6]。

图1 GPX3在癌症中的作用机制^[1]。

GPX3在所有肿瘤中都起抑癌作用吗？

不能统一判断。文献[4]研究中，肿瘤来源GPX3支持卵巢癌模型生长，shRNA敲低GPX3后相关成瘤能力下降；这说明不能将前述抑癌概括扩展到所有肿瘤和实验环境。血浆GPX3与肿瘤来源GPX3也不宜直接视为同一观察对象。[4]

文献[4]采用敲低策略，不是基因组敲除；文献[5]研究前列腺增生，不能直接当作前列腺癌实验依据。不同疾病和方法的证据需分别归属。

四、GPX3与非肿瘤性疾病

除了癌症，GPX3的表达和活性也在多种参与全身非肿瘤性疾病的病理过程中发生改变，例如肾脏疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、骨关节疾病和其他疾病^[2]。

图2 GPX3与非肿瘤性疾病的关联^[2]。

综上所述，GPX3基因编码的血浆谷胱甘肽过氧化物酶，是机体细胞外抗氧化防御系统的核心组成部分。它不仅被动地清除有害过氧化物，更主动地调控重要的细胞信号通路，从而在维持整体健康、预防心血管疾病、糖尿病和癌症等方面扮演着关键角色。GPX3的研究有助于深入理解氧化应激在疾病发生和发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略，有望成为未来疾病诊断的新型生物标志物和极具潜力的治疗靶点，为对抗氧化应激相关疾病开辟新的途径。

表达或活性变化提示研究关联，但不能单独证明因果关系、疾病预防效果或已获验证的临床诊断用途。上述标志物及治疗靶点价值应视为需要进一步验证的研究方向。

五、Gpx3全身敲除与条件性敲除小鼠

开展同款研究，赛业生物可为您提供Gpx3全身性敲除及条件性敲除小鼠模型，助您加速科研发现。

不同Gpx3模型如何选择与核对？

S-KO-02324为表列C57BL/6N背景，S-KO-16275为C57BL/6J背景，不能因同一靶基因而忽略背景差异。S-CKO-17776为条件性资源，需结合实际重组策略和目标组织验证判断是否获得预期敲除，不能只凭货号推断组织特异性效果。具体等位基因与供货状态应按各资源资料核对。

六、敲除细胞基因如何辅助GPX3研究

敲除细胞基因可用于研究目标基因功能缺失及相应细胞变化；原文引用的shRNA敲低结果不能直接改写成敲除结果，动物模型也不能直接替代为体外实验结论。

规划体外策略时，可了解基因敲除细胞系及体外检测服务，并明确将基因型、蛋白表达、酶活性还是其他表型作为验证终点。本文不提供特定GPX3敲除细胞的构建、效率或验证数据。

研究资源与业务入口

模型构建可了解基因敲除小鼠定制；肿瘤研究可结合肿瘤药效评价评估具体需求，不从单篇基因介绍推断模型必然适用。更多资料可访问技术指南中心。

参考文献

[1] Geng D, Zhou Y and Wang M, Advances in the role of GPX3 in ovarian cancer (Review). Int J Oncol 64: 31, 2024.

[2] Zhang N, Liao H, Lin Z, Tang Q. Insights into the Role of Glutathione Peroxidase 3 in Non-Neoplastic Diseases. Biomolecules. 2024 Jun 13;14(6):689.

[3] Snehal Nirgude, Bibha Choudhary, Insights into the role of GPX3, a highly efficient plasma antioxidant, in cancer, Biochemical Pharmacology,Volume 184,2021,114365,ISSN 0006-2952.

[4] Chang, Caroline, Cheng, Ya-Yun, Kamlapurkar, Shriya, Phaëton, Rébécca, Hempel, Nadine. 2024. GPX3 supports ovarian cancer tumor progression in vivo and promotes expression of GDF15. In Gynecologic oncology, 185, 8-16.

[5] Li, Yan, Zhou, Yongying, Liu, Daoquan, DiSanto, Michael E, Zhang, Xinhua. 2023. Glutathione Peroxidase 3 induced mitochondria-mediated apoptosis via AMPK /ERK1/2 pathway and resisted autophagy-related ferroptosis via AMPK/mTOR pathway in hyperplastic prostate. In Journal of translational medicine, 21, 575.

[6] Xie, Jiabei, Fu, Lin, Zhang, Jianmin. 2022. Analysis of Influencing Factors on the Occurrence and Development of Gastric Cancer in High-Incidence Areas of Digestive Tract Tumors Based on High Methylation of GPX3 Gene. In Journal of oncology, 2022, 3094881.

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