先天性代谢缺陷引起特定酶的结构异常继而失活，阻碍对各类营养素的调控，如氨基酸、维生素、核苷酸和脂肪酸等，从而造成遗传代谢紊乱，这类罕见病可以使用敲除的方式构建疾病模型，例如Pah-KO（苯丙酮尿症）、Surf1-KO（Leigh综合征）、Uox-KO（高尿酸血症）。另外，血液类疾病也可用敲除模型，例如F8-KO（血友病A）、F9-KO（血友病B）。