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清华珠三角研究院联合赛业生物:透视无限次进化,寻找颠覆性技术
2023-04-12

人类基因,即使是一个很小片段的氨基酸序列,理论上可以突变成什么样子?这个问题的答案,或许有10的50次方乃至100次方种可能。若要从中挑选一种最有利的情况,去研制基因治疗递送载体腺相关病毒(AAV),使之能够将治疗、干预疾病的AAV运抵DNA或RNA层面,无异于“大海捞针”。在清华珠三角研究院和赛业生物科技有限公司(下称“赛业生物”)的联合攻克下,这项看似不可能完成的任务,正在变成现实。

 

今年2月,在国家科技部主办的全国颠覆性技术创新大赛总决赛上,由清华珠三角研究院与赛业生物联合开发的“人工智能(AI)辅助基因治疗递送载体AAV衣壳蛋白筛选技术”脱颖而出,荣获总决赛优胜奖。

 

全国颠覆性技术创新大赛总决赛

 

“这项技术从3个层面实现了‘颠覆性’,即文库容量从有限到无限;数据挖掘从有限到无限;筛选次数从多次到一次。”清华珠三角研究院人工智能创新中心(下称“人工智能创新中心”)主任、赛业生物董事长韩蓝青介绍。

 

2017年,清华珠三角研究院与赛业生物联合共建人工智能创新中心。利用AI技术对AAV衣壳蛋白的设计与筛选,正是该中心的成果之一。这项技术有利于保障目的基因递送至人体内的安全性和有效性,这也是解决基因治疗行业技术瓶颈的重要途径之一。

 

《科创企业说》专访赛业生物董事长 韩蓝青

 

天文数字里找到“最优解”

“作为基因治疗领域里应用最广泛的载体,AAV却存在诸多局限性,因而大家都在尝试寻找更好的AAV突变体。定向进化技术正致力于攻克此难题。”韩蓝青介绍。

 

通俗来讲,定向进化技术意味着让“进化论”在实验室的试管里极速上演,再通过人为施加的“压力”,让基因的突变过程朝着对人类研究有益的方向发展。

 

举例而言,传染性病毒往往有进化分支在不断地产生。自然界中,此过程发展得较为缓慢,科学家们需要借助定向突变技术“加速”病毒的进化,以提前寻找应对策略和治疗药物。

 

用定向进化技术寻找AAV的突变体,就类似这一过程——让基因递送载体在一两年乃至几个月内,进化成一个人们需要的突变体。

 

“该技术的局限性,源自突变具有的无限可能,我们怎样从中选出一种有益的结果呢?”韩蓝青说,动植物在进化时,非常重要的步骤就是突变。但是,大部分突变对于生命体是有害的,出现有益的进化是极小概率事件。所以,科学家们在实验室里开展定向进化时,就要功克很多难题。

 

清华珠三角研究院携手赛业生物,将AI技术与生物技术交叉融合,大大提升了定向进化的效率。

 

AI起到的作用,就是能够引入大量的突变。“假如我们对一个蛋白质序列进行突变,将每一种可能性都考虑到的‘饱和突变’,往往是一个天文数字,利用常规的物理手段是没有办法实现的。”韩蓝青介绍,这就需要用到AI模型,让现实世界中生命体里发生的“碳基进化”,转移到虚拟世界中基于电脑芯片模拟的“硅基进化”。

 

韩蓝青的团队曾依托超算服务器,经过一整夜迭代完成了基因的40次进化。正是在那一次,他们找到了最佳AAV序列。“有了AI辅助,我们可以在一个超大的可能性空间里去寻找最优解。”韩蓝青表示。

 

 

“跨界”成果得益创新生态

前述情形,仅仅是AI辅助AAV衣壳蛋白筛选技术应用的“冰山一角”。生物科技产业中,很多细分领域都有赖基因载体的选择。

 

“例如,怎样寻找更好的抗体序列,是整个制药业都在关注的事情。”韩蓝青谈到,在抗体筛选上面,赛业生物也在应用AI。目前,该公司已在抗体的人源化方面有所成就。

 

韩蓝青举例解释了“人源化”。若实验鼠产生了某个病毒的抗体,将鼠源抗体直接接种到人体内,大概率会有排异反应。通过人工智能,把鼠源序列转变成人源序列,同时让它保留着抗体的特性。目前,相关技术已取得初步成果。

 

“我们的最终目标是,只要上游科研单位给到我们抗原,我们就能测出抗体序列。”韩蓝青解释道,尽管这项技术距离转化落地仍有差距,但只要它发明成功,就会在未来的生物制药领域得到广泛应用。

 

在过去的十几年里,赛业生物紧跟创新药物开发的赛道,逐步建立了基因工程模式动物资源库、基因治疗药物筛选技术平台等,已服务了全球数以万计的各类生命科学研究和药物开发。

 

近年来,在人工智能创新中心的加持下,与赛业生物联合开发了一个综合性的生物大数据库——罕见病数据库(RDDC:Rare Diseases Data Center)。其中部署了很多AI模型,如基因突变致病性预测(Patho Predict)、突变剪接预测 (RNA Splicer)等,供罕见病诊疗研究的科研工作者免费使用,助力我国罕见病诊疗事业的快速发展。

 

 

“AI与生物科技‘跨界’合作,让我们团队变得越来越自信。作为中心负责人,我希望团队未来能产生更多颠覆性技术,解决一些原来想都不敢想的问题,推动产生更多‘从0到1’的成果。”韩蓝青寄望到。

 

自2006年就已扎根广州的韩蓝青,感受到了这座“千年老城,其命维新”的万千气象。他坦言:“市、区各级政府,不断创造相对宽松的创新环境,营造包容试错的探索空间,让科技工作者能够自由发挥,这是非常可贵的。”

赛业专访