The Lancet. Infectious diseases
WRSs2减毒志贺氏菌疫苗在人体攻毒模型中的高效保护作用

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该研究通过受控人体感染模型验证了WRSs2疫苗的高效免疫原性和保护效力，为志贺氏菌疫苗的临床开发提供了关键证据，提示口服减毒活疫苗平台在应对耐药肠道病原体中的重要价值。

 

文献概述

本文《Efficacy of WRSs2, a live-attenuated Shigella sonnei vaccine, against shigellosis in a controlled human infection model in the USA: a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial》，发表于《The Lancet. Infectious diseases》杂志，系统探讨了口服减毒活疫苗WRSs2在健康成人中的安全性与保护效力。研究采用Shigella sonnei 53G株进行人工攻毒，结合免疫学与临床终点评估，为疫苗开发提供了高精度的效力数据。

背景知识

志贺氏菌病是全球范围内引起细菌性腹泻和痢疾的主要病因，尤其在低收入和中等收入国家中，Shigella flexneri和Shigella sonnei是主要流行血清型。儿童是高危人群，且多重耐药菌株的出现加剧了治疗困境，使得疫苗开发成为迫切需求。尽管已有多种疫苗策略被探索，包括结合疫苗、糖基结合物和减毒活疫苗，但多数因免疫原性不足、保护效力有限或反应原性过高而未能推进。早期减毒疫苗如SC602和WRS1虽显示概念验证，但受限于高剂量时的胃肠道反应。WRSs2通过删除senA、senB和virG(icsA)基因，旨在降低毒力同时保留免疫原性，是第二代减毒疫苗的代表。本研究的切入点在于利用受控人体感染模型（CHIM）精确评估其保护效力，克服了传统现场试验的高成本与异质性问题，为后续临床开发提供了高效决策依据。

 

针对志贺氏菌病研究，构建基因敲除小鼠模型可有效模拟人类感染过程，帮助解析宿主免疫应答机制。通过条件性敲除特定免疫相关基因，如[[TLR4]]或[[NLRP3]]，可深入研究炎症反应在志贺氏菌感染中的作用，为疫苗和治疗靶点开发提供体内验证平台。

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研究方法与核心实验

研究采用双盲、随机、安慰剂对照的2期试验设计，在美国两个中心纳入108名健康成人，评估WRSs2疫苗的安全性与效力。参与者被分配至不同剂量组：两剂10⁶ CFU、两剂5×10⁵ CFU、单剂10⁶ CFU或安慰剂。疫苗为口服制剂，间隔28天给药。第56天入院，第57天经口服接种约1.5×10³ CFU的S. sonnei 53G攻毒株。主要终点为独立终点审查委员会（ERC）裁定的志贺氏菌病发生率。免疫原性通过ELISA检测抗-LPS和抗-WRSs2的IgG/IgA抗体滴度，粪便样本用于评估疫苗株和攻毒株的排出情况。试验中因观察到3级不良事件，经DSMB审查后调整方案，降低剂量并排除BMI>40或使用减肥药的受试者，体现了动态安全监控机制。

关键结论与观点

• 两剂WRSs2（合并10⁶和5×10⁵ CFU）使志贺氏菌病风险降低89%（95% CI 71–96），p<0.0001，表明WRSs2具有高度保护效力，支持其作为核心候选疫苗推进至流行区人群试验。
• 疫苗诱导强烈的黏膜和系统性抗体反应，抗-LPS IgA几何平均滴度上升超过10倍，提示IgA可能在保护中起关键作用，建议未来研究聚焦黏膜免疫作为相关性标志物。
• 尽管总体安全性可接受，但高剂量组出现6例3级不良事件，导致方案修改，说明WRSs2的反应原性仍需优化，特别是在儿童或免疫脆弱群体中应谨慎评估剂量。
• 疫苗组粪便中攻毒株排出量显著降低（~4.1×10⁵ CFU/g vs ~4.5×10⁶ CFU/g），且持续时间更短，暗示WRSs2可能减少传播风险，为群体免疫效应提供间接证据。

研究意义与展望

该研究为减毒活疫苗在细菌性肠道感染中的应用提供了高级别证据，尤其在多重耐药菌株日益流行的背景下，WRSs2的高效保护为疫苗开发注入新动力。其口服给药方式适合资源有限地区，具有显著的公共卫生推广潜力。然而，研究人群为低免疫基线的美国成人，未来需在流行区儿童中验证效力，因母传抗体或肠道菌群差异可能影响免疫应答。

 

在志贺氏菌疫苗免疫原性研究中，人源化小鼠模型可用于评估人类特异性免疫反应。例如，利用HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠，可筛选针对[[Shigella]]表面抗原的高亲和力全人源抗体，加速治疗性抗体的发现与优化，适用于疫苗效力的交叉验证与中和抗体开发。

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结语

本研究确立了WRSs2作为首个在受控人体模型中展示高保护效力的减毒志贺氏菌疫苗，为全球应对志贺氏菌病提供了关键工具。其89%的保护率远超早期结合疫苗，且口服接种便于大规模部署。尽管存在反应原性问题，但剂量优化后安全性可控，支持进一步开发。从实验室到临床，该疫苗的成功验证了CHIM在加速疫苗开发中的价值，也为其他肠道病原体疫苗提供了范式。未来研究应聚焦于儿童群体的免疫原性与长期保护，同时探索多价疫苗策略以覆盖S. flexneri等主要血清型。结合基因编辑与免疫监测技术，有望实现精准减毒与免疫预测，推动下一代疫苗迭代。最终，WRSs2不仅是一个候选疫苗，更是迈向消除志贺氏菌病的重要一步。

 

Nadine Rouphael, Shahida Baqar, Michelle Dickey, Robert W Frenck, and Jr. Efficacy of WRSs2, a live-attenuated Shigella sonnei vaccine, against shigellosis in a controlled human infection model in the USA: a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. Infectious diseases.