Cardiovascular Research
维生素B6通过拮抗颈动脉体P2X3受体改善高血压

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该研究发现维生素B6的活性形式PLP可特异性拮抗颈动脉体P2X3受体，降低高血压大鼠的交感神经活性和血压，并在高血压患者中验证其对化学反射敏感性的调节作用，提示其作为心血管疾病治疗新策略的潜力。

 

文献概述

本文《Vitamin B6 (Pyridoxal 5′ Phosphate) antagonises carotid body P2X3 receptors in hypertension》，发表于《Cardiovascular Research》杂志，回顾并总结了维生素B6的活性形式——磷酸吡哆醛（PLP）在高血压中的作用机制。研究发现PLP可通过拮抗颈动脉体中的P2X3受体，抑制其过度兴奋性，从而降低交感神经活性和血压。作者结合分子对接、体外细胞实验、离体器官灌流、在体动物模型及小规模临床试验，系统验证了PLP的药理作用。该研究为靶向颈动脉体化学反射通路治疗高血压提供了新的分子机制和临床转化依据。

背景知识

高血压是全球超过10亿人患病的主要心血管风险因素，常伴随交感神经系统过度激活。近年来研究发现，颈动脉体作为主要外周化学感受器，在低氧、高碳酸血症等刺激下可增强呼吸与交感输出，其功能亢进与原发性高血压密切相关。P2X3受体是一种ATP门控离子通道，在颈动脉体中高表达，介导其对缺氧的敏感性。在自发性高血压大鼠（SHR）中，P2X3受体上调导致颈动脉体过度兴奋，进而驱动交感神经过度激活。靶向P2X3受体的拮抗剂如Gefapixant已在动物模型中显示出降压效果，但尚缺乏临床验证。维生素B6的活性形式PLP被报道为非选择性P2X受体拮抗剂，且低PLP水平与心血管风险增加相关，但其是否通过P2X3受体调控颈动脉体功能尚不清楚。本研究正是基于这一机制假设，系统探究PLP在高血压中的作用，填补了从分子机制到临床转化的空白，为开发低成本、安全的高血压辅助治疗策略提供了新思路。

 

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研究方法与实验

研究采用多层次实验策略验证PLP对P2X3受体的拮抗作用。首先，在稳定表达人源P2X3受体的细胞系中，通过钙成像实验测定PLP对α,β-亚甲基ATP诱导的Ca²⁺反应的抑制效果，并计算IC50值。接着，利用分子对接与分子动力学模拟分析PLP与P2X3受体的结合模式，预测其结合位点是否与已知拮抗剂Gefapixant重叠。在离体颈动脉体-颈动脉窦神经（CSN）灌流模型中，评估PLP对氰化钾（KCN）诱导的神经放电的影响。在体实验中，利用原位工作心脏-脑干制备（WHBP）模型，观察颈动脉内注射PLP对化学反射诱发的交感、呼吸及心率反应的影响。进一步，在清醒大鼠中通过 telemetry 技术连续监测血压，评估静脉输注PLP对KCN诱导的升压反应及基础血压的影响。此外，通过qPCR检测SHR与Wistar大鼠颈动脉体中碱性磷酸酶（ALP）亚型基因的表达差异，探讨PLP代谢调控机制。最后，开展一项双盲、随机、安慰剂对照交叉临床试验，纳入14名高血压患者，口服补充盐酸吡哆醇（PHC，600 mg），评估其对低氧通气反应（HVR）及外周化学反射敏感性的影响。

关键结论与观点

• PLP在体外可浓度依赖性地抑制人源P2X3受体介导的Ca²⁺反应，IC50为8.7 μM，并表现出变构拮抗特征，降低激动剂的效能与效价
• 分子模拟显示PLP可结合于P2X3受体的变构拮抗位点，与Gefapixant部分重叠，但结合亲和力较低，提示其为较弱的P2X3受体拮抗剂
• 在离体颈动脉体灌流模型中，PLP显著抑制SHR颈动脉体的自发放电及KCN诱导的神经反应，表明其可降低颈动脉体的张力性与反射性兴奋性
• 在原位WHBP模型中，颈动脉内注射PLP选择性抑制化学反射诱发的交感神经反应，但不影响膈神经放电，提示其作用具有通路选择性
• 在清醒SHR中，静脉输注PLP可显著降低基础收缩压、舒张压和平均动脉压，并减弱KCN诱导的升压反应，而对呼吸反应无显著影响
• SHR颈动脉体中Alpl基因表达显著上调，提示PLP降解增强可能与其局部浓度降低有关，从而促进颈动脉体功能亢进
• 在高血压患者中，口服PHC可显著降低具有高外周化学反射敏感性的个体的低氧通气反应，表明PLP对人类颈动脉体功能具有调节作用
• PLP对血压的调节作用在动物模型中显著，但在单次给药的临床试验中未观察到静息血压变化，可能与剂量、给药时程或患者基线特征有关

研究意义与展望

本研究首次揭示了维生素B6的活性形式PLP通过拮抗P2X3受体抑制颈动脉体过度兴奋，从而改善高血压表型，为维生素B6在心血管疾病中的保护作用提供了新的机制解释。由于PLP是内源性分子，安全性高，且可通过口服补充，因此具有良好的临床转化前景。研究结果支持进一步开展大规模临床试验，评估长期补充维生素B6对高血压患者，尤其是外周化学反射敏感性升高亚群的降压效果。

此外，该研究强调了颈动脉体作为治疗高血压的新靶点的重要性。尽管外科切除颈动脉体在难治性高血压中有效，但存在副作用。PLP作为药理学手段，可逆地调节其功能，更具安全性。未来研究可探索PLP与其他降压药物的协同作用，或开发基于PLP结构的更高效P2X3选择性拮抗剂。同时，Alpl基因的上调提示靶向PLP代谢酶可能也是调节颈动脉体功能的新策略。

 

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结语

本研究系统阐明了维生素B6的活性形式PLP在高血压中的保护机制，即通过拮抗颈动脉体P2X3受体，抑制其过度兴奋性，从而降低交感神经输出和血压。研究结合分子、细胞、动物模型与临床试验，多层次验证了PLP的药理作用，为维生素B6在心血管疾病中的应用提供了坚实的科学依据。尽管PLP对P2X3受体的亲和力低于特异性拮抗剂，但其内源性、安全性及可及性优势使其成为潜在的辅助治疗策略。临床数据显示，口服补充PHC可选择性降低高化学反射敏感性高血压患者的低通气反应，提示其在特定人群中的治疗潜力。未来应开展长期、大样本临床研究，明确维生素B6补充对高血压患者心血管预后的影响。此外，颈动脉体P2X3受体通路的发现为开发新型降压药物提供了新靶点，可能推动个性化治疗策略的发展。总之，该研究不仅拓展了我们对维生素B6生理功能的认知，也为高血压的机制研究与治疗干预开辟了新路径。

 

Igor S A Felippe, Thalia L Babbage, Rajaa Shaheen, James P Fisher, and Julian F R Paton. Vitamin B6 (Pyridoxal 5′ Phosphate) antagonises carotid body P2X3 receptors in hypertension. Cardiovascular Research.