Circulation
第二代和第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂与肺动脉高压风险的队列研究

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该研究基于法国全国健康数据库，采用模拟随机试验的队列设计，系统评估了多种BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂与肺动脉高压的关联，发现达沙替尼显著增加PAH风险，而尼洛替尼和asciminib未见类似风险，为临床用药安全提供了重要证据。

 

文献概述

本文《Second- and Third-Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors and the Risk of Pulmonary Arterial Hypertension: A Prevalent New-User Design》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了在慢性髓性白血病患者中使用第二代和第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与肺动脉高压（PAH）风险之间的关联。研究利用法国全国健康数据系统（SNDS）构建了大规模队列，采用模拟随机试验的“现况新使用者设计”，通过倾向评分匹配比较了达沙替尼、尼洛替尼、bosutinib、ponatinib和asciminib与第一代TKI伊马替尼的PAH风险。结果显示，达沙替尼、bosutinib和ponatinib显著增加PAH风险，且后两者多发生在曾使用达沙替尼的患者中，而尼洛替尼和asciminib未显示显著风险。该研究为TKI相关PAH的药物安全性评估提供了高质量的流行病学证据。

背景知识

肺动脉高压（PAH）是一种罕见但严重的进行性疾病，特征为肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭。PAH被归为肺高压第一类，其病因包括特发性、遗传性、与结缔组织病、HIV感染、门脉高压及药物/毒素暴露相关。其中，药物相关PAH约占10%，已知风险药物包括芬氟拉明类食欲抑制剂和甲基苯丙胺等。BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是治疗慢性髓性白血病（CML）的核心药物。第一代伊马替尼为靶向治疗里程碑，后续开发的第二代（如达沙替尼、尼洛替尼、bosutinib）和第三代（ponatinib、asciminib）TKIs增强了对耐药突变的抑制活性。自2009年起，达沙替尼被多次报道与PAH相关，机制可能涉及诱导肺血管内皮细胞凋亡、促进内皮-间质转化及抑制cAbl激酶活性。尽管临床案例和药物流行病学信号提示此类关联，但缺乏基于真实世界数据的大规模队列研究定量评估不同TKIs的PAH风险。本研究填补了这一空白，采用先进的流行病学设计控制混杂，系统比较了多种TKIs的PAH风险，为临床用药选择和长期安全性监测提供了关键依据。

 

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研究方法与实验

研究采用现况新使用者设计（prevalent new-user design），在法国全国健康数据库（SNDS）中构建2008–2024年新接受BCR-ABL TKI治疗的成人患者队列。将使用第二代或第三代TKI（达沙替尼、尼洛替尼、bosutinib、ponatinib、asciminib）的患者与伊马替尼使用者按时间条件倾向评分（TCPS）进行匹配，匹配因素包括日历年、伊马替尼既往暴露时长、年龄（±1岁）、新发/现况使用者状态及TCPS（卡尺0.2×SD）。主要终点为新发PAH，定义为伴有住院的右心导管检查（RHC）或启动特异性PAH治疗，并在1年内有第二次RHC或停用TKI，同时排除慢性血栓栓塞性肺动脉高压。使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并计算需伤数（NNH）。

关键结论与观点

• 达沙替尼使用者PAH风险显著高于伊马替尼使用者，HR为8.89（95% CI: 5.30–14.92），NNH为560（95% CI: 433–792）
• 尼洛替尼未显示显著增加PAH风险，HR为1.88（95% CI: 0.76–4.65）
• bosutinib与PAH风险显著相关，HR为10.76（95% CI: 4.68–24.73），NNH为426（95% CI: 281–876），且12/15例PAH患者有达沙替尼暴露史
• ponatinib与PAH风险增加相关，HR为7.74（95% CI: 2.33–25.70），NNH为697（95% CI: 370–6154），所有5例PAH患者均在达沙替尼暴露后6个月内开始ponatinib治疗
• asciminib未显示显著PAH风险，HR为1.00（95% CI: 0.12–8.59），但样本量较小
• 敏感性分析（按治疗期分析、亚组分析、不同结局定义）结果一致，支持主要发现的稳健性

研究意义与展望

本研究首次在大规模真实世界队列中量化了多种BCR-ABL TKIs与PAH的风险，为临床实践提供了重要安全数据。达沙替尼的显著PAH风险再次得到确认，应加强使用期间的心肺监测。值得注意的是，bosutinib和ponatinib的PAH风险主要出现在曾使用达沙替尼的患者中，提示可能存在“致敏”效应或疾病复发，而非独立致病。这提示在达沙替尼相关PAH患者中，应避免序贯使用bosutinib或ponatinib。尼洛替尼和asciminib未显示显著风险，可能为这类患者更安全的替代选择。

尽管绝对风险较低，但PAH预后差，因此早期识别至关重要。研究强调了在TKI治疗期间定期评估呼吸症状和右心功能的必要性。未来研究应探索TKI诱导PAH的分子机制，特别是达沙替尼与其他TKIs的差异。此外，应开展国际多中心研究以验证这些发现，尤其是针对bosutinib和ponatinib在无达沙替尼暴露患者中的风险。本研究展示了利用真实世界数据评估罕见药物不良反应的可行性，为药物流行病学研究提供了方法学范例。

 

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结语

本研究基于法国全国健康数据库，采用现况新使用者设计，系统评估了第二代和第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂与肺动脉高压（PAH）的风险。结果显示，达沙替尼显著增加PAH风险（HR=8.89），支持其作为PAH的确定性病因。bosutinib和ponatinib也与PAH风险增加相关，但绝大多数病例发生在曾使用达沙替尼的患者中，提示其可能触发或加重已有PAH，而非独立致病。尼洛替尼和asciminib未显示显著PAH风险，可能为达沙替尼不耐受患者的更安全替代。研究强调了在使用这些TKIs时，尤其是达沙替尼，需密切监测PAH症状。尽管绝对风险低，但PAH预后不良，早期识别和干预至关重要。该研究为CML患者的个体化治疗和长期安全管理提供了高质量证据，未来需多中心研究进一步验证bosutinib和ponatinib的风险特征。

 

Clément Jambon-Barbara, Samy Suissa, Sophie Dell’Aniello, David Montani, and Charles Khouri. Second- and Third-Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors and the Risk of Pulmonary Arterial Hypertension: A Prevalent New-User Design. Circulation.