Bioactive Materials
PPARα/NFκB信号通路调控心肌梗死微环境并增强hiPSC-CMs治疗效果

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该研究为心肌梗死治疗提供了结合生物材料与干细胞的新型策略，揭示了通过PPARα和NFκB信号轴调控炎症微环境的关键机制，对心肌再生领域具有重要启发。

 

文献概述

本文《In situ self-assembled stimulus-responsive and conductive hydrogel modulate myocardial infarction inflammatory homeostasis via PPARα/NFκB signaling and enhance the therapeutic efficacy of hiPSC-CMs》，发表于《Bioactive Materials》杂志，系统探讨了可注射多功能超分子水凝胶HCPA在心肌梗死治疗中的作用。研究不仅评估了材料对移植细胞的保护效应，还深入解析了其调节免疫微环境的分子机制，为组织工程提供了新思路。

背景知识

心肌梗死（MI）后不可逆的心肌坏死与持续性炎症反应构成心血管疾病治疗的主要瓶颈。梗死区域的缺血、缺氧和高活性氧（ROS）环境导致大量心肌细胞死亡，并激活促炎性M1型巨噬细胞，引发过度炎症反应。尽管人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs）移植被视为潜在修复手段，但其在恶劣微环境中的存活率低、电整合能力差，且易诱发心律失常，严重限制了临床转化。现有材料虽能提供机械支撑，但缺乏对NFκB介导的炎症通路的精准调控能力。因此，开发一种兼具ROS响应性、导电性并能主动调节PPARα/NFκB信号通路的智能水凝胶，成为改善心肌修复微环境的关键切入点。此外，如何实现hiPSC-CMs在宿主心肌中的功能性整合，仍依赖于对Cx43等间隙连接蛋白的有效调控，这亦是当前研究的难点之一。

 

针对心肌梗死疾病机制研究，赛业生物提供基于CRISPR/Cas9技术的基因敲除小鼠模型定制服务，涵盖PPARα、NFκB等关键信号通路相关基因，支持全身性或组织特异性敲除，适用于心肌发育、炎症反应及药物靶点验证研究。我们拥有成熟的模型构建平台，可快速生成稳定遗传的小鼠品系，助力深入解析心肌修复的分子机制。

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研究方法与核心实验

作者采用小鼠心肌梗死模型，通过左前降支结扎术构建缺血性损伤。水凝胶HCPA由透明质酸修饰的β-环糊精（HA-CD）与苯基硼酸酯动态共价连接的金刚烷修饰聚吡咯（PPy-Ad）原位自组装形成。体外实验验证了其可注射性、自愈合性、组织粘附性及导电性能。体内实验将hiPSC-CMs封装于HCPA中，经心肌注射至梗死边缘区，利用超声心动图评估心脏功能，组织学分析纤维化与血管生成，免疫荧光检测细胞保留与间隙连接形成。通过RNA-seq结合qRT-PCR和Western blot，系统分析了PPARα、NFκB、IκBα及p-NFκB的表达变化，揭示其调控巨噬细胞极化的机制。

关键结论与观点

• HCPA水凝胶显著清除ROS，降低梗死区氧化应激，改善hiPSC-CMs的存活微环境，为后续细胞治疗提供了更适宜的生态位
• RNA测序与功能验证表明，HCPA通过激活PPARα信号通路，抑制NFκB磷酸化，从而促进M1型巨噬细胞向M2型转化，减轻炎症反应，这一机制为调控心肌修复免疫平衡提供了新靶点
• HCPA水凝胶具有优异的电导率（2.81 × 10⁻⁴ S/cm），接近天然心肌组织，有效促进电冲动传导，缩短QRS间期，减少心律失常风险，显著提升hiPSC-CMs与宿主心肌的电整合效率
• 封装于HCPA中的hiPSC-CMs在梗死心肌中保留率显著提高，且与宿主细胞形成Cx43阳性间隙连接，改善心室重构，增强心功能恢复，提示该策略可作为增强细胞治疗效果的通用平台

研究意义与展望

该研究将材料科学与细胞治疗深度融合，提出了一种“微环境调控+细胞递送”的协同治疗模式，为心肌梗死的再生医学提供了可转化路径。其对PPARα/NFκB通路的机制解析，不仅拓展了我们对生物材料免疫调节功能的理解，也为开发靶向炎症的新型药物开发策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索该水凝胶在大型动物模型中的长期安全性与功能性，结合非侵入性成像技术实现临床监测，推动其向临床应用转化。

 

为加速心肌再生治疗的临床前研究，赛业生物提供hiPSC细胞技术服务，包括iPSC重编程、基因编辑与定向分化服务。依托Cell iGeneEditor™系统，可高效构建基因修饰iPSC系，并定向分化为功能性心肌细胞（hiPSC-CMs），支持疾病建模、药物筛选与细胞治疗研究。我们提供从单克隆筛选到功能验证的全流程解决方案，确保高质量细胞产品。

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结语

本研究开发的HCPA水凝胶不仅作为一种高效的细胞载体，更通过主动调节PPARα/NFκB信号通路重塑心肌梗死后的免疫微环境，实现了从被动填充到主动修复的转变。其ROS响应性与导电性双重功能协同改善了hiPSC-CMs的存活、整合与电生理同步性，显著提升心脏功能恢复。这一策略为解决当前干细胞治疗面临的微环境不适应、细胞丢失和心律失常等核心挑战提供了系统性解决方案。从实验室到临床，该技术有望成为心肌梗死综合治疗的新支柱，尤其在推动疾病建模与个性化再生治疗方面具有广阔前景。结合现有基因编辑与细胞制备技术，未来可进一步构建患者特异性hiPSC-CMs与智能材料联合疗法，为心血管疾病照护体系带来革命性进展。

 

Dongping Liu, Mingyu Yang, Jie Liu, Ting Zhang, and Ying Zhang. In situ self-assembled stimulus-responsive and conductive hydrogel modulate myocardial infarction inflammatory homeostasis via PPARα/NFκB signaling and enhance the therapeutic efficacy of hiPSC-CMs. Bioactive Materials.