Molecular Cancer
重组人血管抑素联合抗PD-1在局部晚期黑色素瘤中的II期临床试验及单细胞多组学分析

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该研究为东亚人群的局部晚期黑色素瘤提供了新的辅助治疗策略，提示PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗可能克服单药疗效局限，对肿瘤免疫微环境研究具有重要启发。

 

文献概述

本文《Adjuvant recombinant human endostatin combined with toripalimab (anti-PD-1) in locally advanced melanoma: an exploratory phase 2 clinical trial incorporating single-cell RNA/TCR/BCR sequencing》，发表于《Molecular Cancer》杂志，系统探讨了重组人血管抑素（rh-endostatin）联合PD-1抑制剂toripalimab在可切除III期黑色素瘤患者中的辅助治疗效果，并结合单细胞多组学技术深入解析了外周免疫动态变化。研究不仅评估了临床疗效与安全性，还通过scRNA-seq、TCR/BCR测序揭示了治疗诱导的免疫重塑机制，为后续生物标志物开发和联合策略优化提供了高质量数据支持。

背景知识

东亚人群中黑色素瘤以肢端型为主，较西方人群更具侵袭性，且对PD-1单药辅助治疗响应率有限，导致高复发风险。目前，免疫检查点抑制剂在局部晚期黑色素瘤中的应用受限于耐药机制和免疫抑制微环境，尤其是肿瘤血管异常导致T细胞浸润不足。抗血管生成药物如endostatin可通过“血管正常化”改善免疫细胞浸润，理论上协同增强PD-1阻断疗效。然而，该联合策略在真实世界中的免疫机制尚不明确，缺乏动态监测数据支持。本研究正是基于此临床未满足需求，探索rh-endostatin与toripalimab的协同潜力，并利用单细胞技术系统描绘外周免疫景观变化，为机制解析和生物标志物挖掘提供新视角。

 

针对黑色素瘤等实体瘤的免疫系统人源化小鼠模型，可用于评估PD-1抑制剂联合抗血管生成疗法的体内药效，支持肿瘤免疫微环境机制研究与药物开发。

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研究方法与核心实验

研究采用单臂、II期前瞻性设计，纳入43例完全切除的III期黑色素瘤患者，接受rh-endostatin联合toripalimab辅助治疗。主要终点为1年无复发生存率（RFS），并通过定期影像学随访评估疗效。关键创新在于收集治疗前后配对外周血样本，进行单细胞RNA测序、TCR/BCR测序，全面解析T/B/NK/单核细胞亚群动态变化。此外，研究还利用两个真实世界队列验证NLR和CD8+ Tem的预后价值，增强了生物标志物的可信度。实验设计兼顾临床终点与机制探索，为转化研究提供了完整证据链。

关键结论与观点

• 1年RFS率为74.4%，中位RFS达27个月，提示该联合方案具有潜在生存获益，优于历史对照的单纯观察或干扰素治疗，支持PD-1抑制剂联合抗血管生成策略在东亚患者中的进一步探索。
• 单细胞分析显示，治疗后外周总T细胞和NK细胞比例上升，CD8+ Tem和CD8+ Teff细胞扩增，且其TCR克隆多样性增加，表明联合治疗有效激活了肿瘤特异性T细胞应答，提示T细胞克隆扩增可作为疗效监测指标。
• B细胞抗原呈递能力增强，BCR克隆多样性上升，非经典单核细胞比例增加且抗原呈递功能提升，揭示联合治疗不仅作用于T细胞，还系统性重塑了适应性与先天免疫网络。
• 细胞互作分析显示，单核细胞与cDC对CD8+ Tem、CD8+ Teff和NK细胞的配体–受体互作增强，特别是CCL3/4/5–CCR5轴，可能促进效应T细胞迁移至肿瘤微环境，为机制提供了空间维度支持。
• 真实世界队列验证NLR>1.6和术前低CD8+ Tem水平为独立不良预后因素，提示这两个外周血指标可作为低成本、易获取的预后生物标志物，指导临床分层管理。

研究意义与展望

该研究为局部晚期黑色素瘤的辅助治疗提供了新证据，表明抗血管生成与免疫检查点抑制剂联合可有效改善免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。其单细胞多组学数据为后续研究提供了宝贵资源，可用于识别新的应答相关基因模块或调控网络。从药物开发角度看，该方案为优化PD-1组合策略提供了临床验证路径，支持进一步开展随机对照III期试验。此外，CD8+ Tem和NLR的预后价值提示未来可在更大队列中开发动态监测模型，实现个体化治疗决策。

 

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结语

本研究通过前瞻性II期临床试验结合深度单细胞多组学分析，系统评估了rh-endostatin联合toripalimab在可切除III期黑色素瘤中的辅助治疗潜力。结果显示该方案具有可接受的安全性和较优的RFS，显著优于历史对照。机制上，联合治疗重塑了外周免疫景观，包括扩增CD8+ Tem和CD8+ Teff、提升TCR/BCR多样性、增强抗原呈递细胞功能，并促进关键趋化因子轴的细胞互作。这些发现不仅揭示了抗血管生成与免疫治疗协同的潜在机制，还通过真实世界队列验证了NLR和CD8+ Tem作为预后生物标志物的临床价值。从实验室到临床，该研究为东亚黑色素瘤患者提供了新的治疗选择，并为未来精准免疫治疗策略的制定奠定了基石，有望推动从“一刀切”辅助治疗向基于生物标志物指导的个体化管理模式转变。

 

Xianglin Hu, Yu Xu, Zixin Wang, Yong Chen, and Chunmeng Wang. Adjuvant recombinant human endostatin combined with toripalimab (anti-PD-1) in locally advanced melanoma: an exploratory phase 2 clinical trial incorporating single-cell RNA/TCR/BCR sequencing. Molecular Cancer.