Cardiovascular Research
同种异体造血细胞移植通过CD8+ T细胞促进小鼠动脉粥样硬化

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本研究首次在小鼠模型中揭示同种异体造血细胞移植（allo-HCT）可促进动脉粥样硬化，且CD8+ T细胞在该过程中发挥关键作用。这一发现为长期allo-HCT幸存者心血管疾病高发提供了新的机制解释，并提示靶向CD8+ T细胞可能有助于缓解移植后动脉粥样硬化。

 

文献概述

本文《同种异体造血细胞移植通过CD8+ T细胞促进小鼠动脉粥样硬化》，发表于《Cardiovascular Research》杂志，回顾并总结了同种异体造血细胞移植与动脉粥样硬化发展之间的关系，揭示CD8+ T细胞在移植后心血管事件中的关键作用。

背景知识

同种异体造血细胞移植（allo-HCT）是治疗多种血液系统疾病的重要手段，但其长期并发症，尤其是心血管事件，显著增加移植受者的发病率和死亡率。尽管GvHD（移植物抗宿主病）与代谢紊乱、如高脂血症、高血压和糖尿病相关，但其是否直接促进动脉粥样硬化尚不清楚。本研究通过建立新的小鼠模型，首次在实验上验证了allo-HCT对动脉粥样硬化的影响，并发现CD8+ T细胞在该过程中显著促进病变发展和血清胆固醇升高。研究还进一步揭示了CD8+ T细胞在血管壁的局部激活及其对脂蛋白代谢的影响，为GvHD相关动脉粥样硬化的机制提供了新的视角。此外，本研究还强调了CD8+ T细胞作为治疗靶点的潜力，为未来干预策略提供了理论基础。

 

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研究方法与实验

研究团队构建了Ldlr−/−小鼠模型，分别移植来自BALB/b供体的骨髓（BM）细胞或骨髓+T细胞（BMT）细胞，随后给予高脂饮食（Western Diet, WD）8周。通过流式细胞术、免疫组织化学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及基因表达分析，评估移植后小鼠的动脉粥样硬化程度、CD8+ T细胞浸润情况及胆固醇水平变化。同时，研究还检测了T细胞耗竭对动脉粥样硬化斑块形成的影响。

关键结论与观点

• allo-HCT后小鼠在无明显GvHD临床症状的情况下，仍表现出显著的动脉粥样硬化斑块增加。
• 移植BMT的小鼠在主动脉中表现出更高比例的效应CD8+ T细胞浸润，并且这些细胞表达更高水平的激活标志物如CD44、Nfatc1、Il7r等。
• CD8+ T细胞耗竭可显著降低主动脉斑块形成及血清胆固醇水平，表明该细胞类型在移植后动脉粥样硬化中起关键作用。
• 尽管肝脏组织学变化轻微，但基因表达分析显示BMT小鼠胆固醇代谢相关基因（如Hmgcr、Srebf2）下调，而胆汁酸合成相关基因（如Cyp7a1）上调，提示存在代偿机制。
• 研究还发现，BMT小鼠的脂蛋白代谢紊乱，表现为VLDL升高和HDL降低，进一步支持CD8+ T细胞在脂代谢调控中的作用。

研究意义与展望

本研究首次在实验上证实了allo-HCT与动脉粥样硬化进展之间的直接联系，并揭示CD8+ T细胞在该过程中的致病机制。这一发现为长期移植受者心血管疾病的临床管理提供了新的治疗靶点。未来研究可进一步探索CD8+ T细胞在GvHD与脂代谢交叉调控中的分子机制，以及其在人类患者中的适用性。此外，靶向CD8+ T细胞或可成为缓解移植后高胆固醇血症及动脉粥样硬化的潜在干预策略，为allo-HCT患者提供心血管保护。

 

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结语

该研究通过小鼠模型系统地评估了allo-HCT对动脉粥样硬化的影响，发现即使在亚临床GvHD状态下，CD8+ T细胞仍显著促进斑块形成及血清胆固醇升高。这一过程涉及免疫细胞浸润、局部炎症激活及脂蛋白代谢紊乱。研究不仅揭示了移植后心血管疾病的新机制，也为未来靶向治疗提供了理论基础。此外，研究团队通过CD8+ T细胞耗竭实验进一步验证该细胞类型在疾病中的核心作用，为allo-HCT相关动脉粥样硬化的干预策略提供了重要线索。

 

Ivana Jorgacevic, Haroon Shaikh, Hla Ali, Andreas Beilhack, and Alma Zernecke. Allogeneic haematopoietic cell transplantation promotes atherosclerosis in mice via CD8+ T cells. Cardiovascular Research.