Journal for Immunotherapy of Cancer
非小细胞肺癌免疫治疗耐药机制分类：如何更有效地应对耐药

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本文系统总结了非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的多种机制，并提出基于免疫表型的分类系统，为后续临床试验设计和患者筛选提供了理论基础。

 

文献概述

本文《Categorizing immunotherapy resistance mechanisms in non-small cell lung cancer: how can we perform better?》发表于Journal for Immunotherapy of Cancer 2025年，回顾并总结了非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂耐药的多种机制，并提出了基于免疫表型的分类方法，以指导未来研究和临床实践。

背景知识

免疫检查点抑制剂（ICI）在非小细胞肺癌治疗中显著改善了患者生存，尤其是PD-1/PD-L1高表达的患者。然而，大多数患者对ICI治疗无响应（原发耐药）或最终产生耐药（获得性耐药），导致疾病进展。耐药机制复杂多样，涉及T细胞识别、抗原呈递、IFN-γ信号通路、VEGF表达、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等。目前，缺乏有效的二线治疗策略，部分原因可能是患者选择不当。本文基于Chen和Mellman提出的免疫表型（desert、excluded、infiltrated）对耐药机制进行分类，旨在为临床前研究和试验提供更精准的指导。

 

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研究方法与实验

文章回顾了多项关于ICI耐药机制的研究，涵盖抗原呈递缺陷、T细胞引诱因子表达降低、免疫抑制微环境、检查点上调等。通过分析不同免疫表型下的耐药机制，提出将耐药机制与特定生物标志物（如TMB、HLA、IFN-γ相关趋化因子、VEGF、LAG-3、TIM-3等）相结合的策略，以优化患者分层和治疗选择。

关键结论与观点

• 免疫沙漠型耐药主要由抗原呈递缺陷、T细胞引物不足或趋化因子表达减少引起。
• 免疫排斥型耐药与VEGF、CAFs等微环境因素有关，影响T细胞浸润。
• 免疫浸润型耐药涉及检查点上调、T细胞耗竭、HLA缺失或IFN-γ信号异常。
• 文章提出基于免疫表型的耐药机制分类，为临床前研究和试验提供方向。
• 部分生物标志物如TMB、HLA、B2M、CXCL9/10、VEGF等已显示出临床应用潜力。
• 未来需要更精确的患者筛选，以提升针对耐药机制的治疗效果。

研究意义与展望

本文提出的耐药机制分类系统有望提升非小细胞肺癌免疫治疗的精准性，尤其是在ICI耐药后治疗策略的开发中。通过结合生物标志物和靶向微环境的治疗策略，未来可能实现更有效的个体化治疗。此外，文章强调了耐药机制在不同表型中的重叠性，提示多靶点联合治疗的重要性。

 

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结语

本文系统性地总结了非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂耐药的多种机制，并提出基于免疫表型的分类方法，为临床前研究和试验设计提供了新的视角。通过更精准地识别耐药机制并结合相应的生物标志物，有望改善耐药患者的治疗结局。未来的研究应聚焦于如何在不同耐药类型中优化治疗策略，并在临床试验中实现患者精准分层，以推动免疫治疗在NSCLC中的进一步突破。

 

Daphne van der Geest, Alex van Vliet, Daniel S Peeper, Egbert F Smit, and Willemijn S M E Theelen. Categorizing immunotherapy resistance mechanisms in non-small cell lung cancer: how can we perform better?. Journal for Immunotherapy of Cancer.