Journal for Immunotherapy of Cancer
肝细胞癌新辅助PD-1阻断治疗中T细胞克隆型的时空动态
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该研究通过整合T细胞受体（TCR）组库分析和转录组数据，揭示了肝细胞癌（HCC）患者在接受新辅助PD-1阻断治疗后，T细胞克隆型的时空动态变化及其与病理反应的关系。研究强调了外周血中高频肿瘤浸润T细胞克隆型的扩增在治疗响应中的关键作用，并识别出与耐药性相关的潜在机制，如HLA II类抗原呈递障碍。
文献概述
本文《Spatiotemporal dynamics of T cells in peripheral blood and tumor underlying differential responses to neoadjuvant PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了新辅助PD-1阻断治疗在肝细胞癌中的免疫动态机制。研究通过分析治疗前后患者的肿瘤和外周血样本，揭示了T细胞克隆型扩增与肿瘤坏死程度之间的正相关性，特别是在治疗响应者中，前1%的克隆型显示出更大的克隆空间和跨组织共享特征。此外，研究还指出治疗响应者肿瘤微环境中趋化因子表达增强，而非响应者则表现出HLA II类抗原呈递障碍，为免疫治疗耐药机制提供了新线索。背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球范围内高致死率的恶性肿瘤之一，尽管PD-1阻断疗法在部分患者中展现出良好的病理反应，其响应与耐药机制尚不完全明确。已有研究表明，免疫检查点抑制剂（ICB）在多种实体瘤中通过重新激活肿瘤浸润T细胞（TILs）并促进外周T细胞迁移来增强抗肿瘤免疫反应。然而，HCC的免疫微环境复杂，包括抗原呈递缺陷、T细胞耗竭及抑制性细胞浸润等，可能影响PD-1阻断的疗效。本研究基于一项临床试验（NCT05471674）的患者数据，系统分析了T细胞受体组库在治疗前后的变化，结合转录组数据，明确了响应者与非响应者之间T细胞克隆型的差异动态，并进一步探索了潜在的免疫治疗生物标志物和耐药机制，为后续联合免疫治疗策略的优化提供了理论基础。
研究方法与实验
本研究分析了来自19例HCC患者的114个样本，包括治疗前肿瘤活检、术后切除肿瘤、邻近非肿瘤肝组织及多个时间点的外周血样本。采用基于SMART-UMI的TCRβ链高通量测序技术构建TCR组库，并结合转录组测序（RNA-seq）评估趋化因子、HLA抗原呈递及细胞毒性活性等分子特征。使用CIBERSORTx进行免疫细胞比例去卷积分析，同时利用GSVA评估基因集活性变化。统计方法包括Wilcoxon符号秩检验和Mann-Whitney U检验，以评估组间差异。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究揭示了新辅助PD-1阻断治疗在肝细胞癌中的免疫动态特征，为响应和耐药机制提供了分子依据。未来，可基于TCR克隆型动态开发非侵入性生物标志物，用于早期预测治疗响应。同时，研究强调了增强T细胞招募及抗原呈递能力的联合治疗策略在提高免疫治疗效果中的潜力。
结语
本研究通过多组学分析揭示了肝细胞癌患者在接受新辅助PD-1阻断治疗后，T细胞克隆型在肿瘤和外周血中的动态变化及其与病理反应的关联。研究发现响应者中高频克隆型（前1%）在肿瘤、非肿瘤组织及外周血中广泛共享，且其扩增与肿瘤坏死和细胞毒性活性增强相关。相反，非响应者中主要为肿瘤特异性克隆型，且HLA II类抗原呈递相关基因表达降低。这些结果为优化免疫治疗策略、识别潜在生物标志物及开发联合治疗提供了新的研究方向。
