Trends in Neurosciences
组蛋白单胺化在中枢和外周系统中的新视角

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本文系统回顾了生物源性单胺在蛋白质翻译后修饰中的非经典作用，特别是在组蛋白上通过转谷氨酰胺酶（TG2）介导的单胺化修饰在神经发育、可塑性及疾病中的重要功能，同时介绍了新型化学生物学工具在探索单胺化修饰中的应用。

 

文献概述

本文《Reimagining biogenic amine signaling in the brain and beyond》发表于《Trends in Neurosciences》杂志，回顾并总结了生物源性单胺（如血清素、多巴胺、组胺）在神经系统和外周生理调节中的多重作用，特别聚焦于其作为转谷氨酰胺酶（TG2）催化的蛋白质翻译后修饰（PTM）的新发现。研究强调了单胺化修饰在染色质调控、基因表达、神经可塑性以及疾病（如抑郁症、成瘾、肿瘤）中的关键角色，并介绍了可用于研究这些修饰的新型化学生物学工具，为未来神经科学和代谢疾病研究提供了新方向。

背景知识

单胺类神经递质长期以来被认为主要通过细胞膜受体进行信号传导，调节觉醒、情绪、认知及外周生理如免疫和代谢。然而，近年来发现它们也能通过TG2等酶共价连接到蛋白质上，形成单胺化修饰。这种非经典信号通路在神经发育、慢性应激、药物成瘾及肿瘤发生中具有功能意义。研究挑战包括如何在体内准确检测这些修饰、其在不同亚细胞区室的动态调控机制、以及如何利用化学探针和抗体技术实现高通量筛选。本文进一步讨论了组蛋白单胺化在染色质可塑性中的作用，并提出其作为潜在治疗靶点的可能性。

 

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研究方法与实验

研究通过多种化学生物学探针（如propargyl-5-HT、alkynylated dopamine analogs）结合质谱和免疫检测技术，识别组蛋白和非组蛋白上的单胺化位点（如H3Q5和H3Q19的血清素化和多巴胺化）。通过基因编辑动物模型和病毒载体调控TG2表达，评估单胺化修饰在慢性应激、药物成瘾及肿瘤模型中的功能影响。此外，开发了针对组蛋白单胺化的特异性抗体，结合基因组学分析（如ChIP-seq、RNA-seq）揭示其对基因表达程序的影响。

关键结论与观点

• 血清素、多巴胺和组胺可通过TG2共价修饰组蛋白H3，影响其与转录因子IID（TFIID）的结合及基因表达程序。
• 在慢性社交挫败应激模型中，组蛋白血清素化水平在DRN中显著变化，且与抑郁样行为相关。
• 多巴胺介导的组蛋白修饰在腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc）中调控成瘾相关行为。
• 组蛋白组胺化在TMN中具有昼夜节律性，且与H3K4甲基化水平呈反相位，提示其在节律调控中的功能。
• 单胺化修饰不仅限于中枢神经系统，在胎盘、胰腺、免疫系统中也有功能，提示其在发育和代谢疾病中的广泛作用。
• 新型化学探针（如clickable analogs）可用于体内单胺化修饰蛋白的高通量筛选和鉴定。
• 靶向TG2或单胺化组蛋白reader蛋白可能成为新型抗抑郁或抗成瘾治疗策略。

研究意义与展望

该研究拓宽了传统单胺信号传导的视角，揭示了组蛋白单胺化在神经可塑性和疾病调控中的重要性。未来需进一步解析单胺化修饰的动态调控机制、其在不同细胞类型中的功能特异性，以及开发针对这些修饰的小分子调控工具。此外，探索其他转谷氨酰胺酶是否具有类似功能，以及单胺化与传统受体信号的交叉调控，将是重要研究方向。

 

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结语

生物源性单胺不仅在神经递质信号传导中发挥作用，还通过共价修饰蛋白质（如组蛋白）影响基因表达和细胞功能。本文系统总结了单胺化修饰在神经发育、应激、成瘾和肿瘤中的作用，并介绍了可用于检测和调控这些修饰的新工具。未来研究应聚焦于单胺化修饰的体内调控网络及其在疾病治疗中的转化潜力，为神经科学、免疫学及代谢疾病研究提供新靶点。随着化学生物学和基因编辑技术的发展，组蛋白单胺化有望成为理解生理和病理状态下细胞可塑性的重要机制。

 

David A Vinson and Ian Maze. Reimagining biogenic amine signaling in the brain and beyond. Trends in neurosciences.