Journal of Hematology & Oncology
DS-1594b menin抑制剂在复发/难治性急性白血病中的I/II期临床试验
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本文首次报道DS-1594b menin抑制剂在复发/难治性急性白血病患者中的I期临床试验结果，尽管未达到推荐II期剂量且疗效有限，但药物耐受性良好，尤其在采用递增剂量策略后显著降低了分化综合征发生风险。该研究为后续menin抑制剂开发提供了重要的安全性和剂量优化参考。
文献概述
本文《A phase 1/2 study of DS-1594 menin inhibitor in relapsed/refractory acute leukemias》发表于Journal of Hematology & Oncology杂志，回顾并总结了DS-1594b作为menin抑制剂在复发/难治性急性白血病患者中的I期临床试验结果。研究评估了药物的推荐II期剂量、药代动力学特征及其安全性，并探讨了不同剂量递增策略对分化综合征（DS）的管理效果。研究最终因疗效有限而提前终止，但提供了关于剂量优化和安全性的重要数据。背景知识
Menin抑制剂是一类靶向KMT2A重排（KMT2A-r）或NPM1突变（NPM1mut）急性白血病的新型治疗策略。Menin蛋白作为KMT2A和NPM1突变蛋白的共激活因子，通过与menin结合抑制MEIS/HOXA信号通路，可诱导白血病细胞分化，从而抑制肿瘤进展。Revumenib是首个获批的口服menin抑制剂，已在R/R KMT2A-r及NPM1mut AML患者中显示出约63%的总体缓解率，但缓解持续时间较短（中位4.3个月）。此外，治疗过程中出现的menin突变（如MEN1-M327I或MEN1-T349M）可能与耐药性相关，因此开发新型menin抑制剂以克服耐药具有重要意义。本研究的DS-1594b在前期研究中显示出在KMT2A-r和NPM1mut AML模型中的促分化和抗增殖活性，且与venetoclax联合使用时具有协同作用。尽管药物在临床前模型中表现良好，但其在人体中的安全性及疗效仍需验证。本研究旨在评估DS-1594b在R/R AML/ALL患者中的最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D），并分析药代动力学特征，以支持后续临床试验设计。
研究方法与实验
本研究为单中心、开放标签的I/II期临床试验（NCT04752163），招募年满18岁、ECOG体能状态0-2的R/R AML或ALL患者，无论其KMT2A或NPM1突变状态。I期采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，以评估DS-1594b的剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），并确定推荐II期剂量（RP2D）。患者接受每日两次（BID）或每日一次（QD）给药，剂量从70 mg BID起始，逐步调整至20 mg QD，并在后续队列中引入递增剂量策略以降低分化综合征（DS）风险。安全性分析涵盖所有接受至少一剂药物的患者，疗效评估依据欧洲白血病网（ELN）2017标准，主要终点为CR/CRh率。药代动力学分析在第1、8、15天采集血样，评估药物浓度-时间曲线（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、半衰期（t1/2）等参数。关键结论与观点
研究意义与展望
尽管DS-1594b在I期试验中未达到CR/CRh，但其在部分患者中诱导骨髓母细胞减少（25–50%），提示其在特定人群中仍具有一定生物活性。药代动力学数据显示药物在2小时内达峰，且在第8天达到稳态，支持每日给药策略的优化。本研究为后续menin抑制剂的剂量调整和安全性管理提供了重要参考，尤其在如何降低DS风险方面。未来研究可进一步探索联合治疗方案（如与venetoclax联用）或针对携带menin突变的耐药模型。
结语
本研究评估了DS-1594b在R/R急性白血病患者中的I期临床表现，尽管未达到推荐II期剂量且疗效有限，但其安全性在采用递增剂量策略后得到改善，尤其是分化综合征（DS）发生率降低。研究同时提供了药代动力学数据，为后续menin抑制剂的剂量设计提供了重要参考。尽管该试验提前终止，但其结果对优化menin抑制剂治疗方案及联合用药策略具有指导意义，特别是在克服耐药性方面。
