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该研究揭示了嘧啶从头合成的新调控机制，发现CoQ的前体可以替代CoQ在嘧啶合成中的功能，并鉴定出NUDT5通过PRPP敏感的蛋白互作在嘌呤与嘧啶平衡中的非催化性调控作用。

 

文献概述

本文《Uridine-sensitized screening identifies demethoxy-coenzyme Q and NUDT5 as regulators of nucleotide synthesis》，发表于《Nature Metabolism》杂志，回顾并总结了嘧啶和嘌呤代谢的调控机制，揭示了在嘧啶合成过程中，细胞可以利用demethoxy-CoQ替代传统的CoQ，同时发现NUDT5蛋白通过与PPAT结合调控PRPP水平，从而影响核苷酸合成平衡。

背景知识

嘧啶和嘌呤是细胞生命活动的基础分子，其合成主要通过从头合成和补救合成两种途径完成。在快速增殖的细胞中，如癌细胞或免疫细胞，核苷酸代谢是维持DNA复制和细胞分裂的重要过程，因此成为癌症和抗病毒治疗的关键靶点。然而，核苷酸合成的调控机制尚未完全阐明，特别是嘧啶与嘌呤合成的平衡如何维持，以及细胞对核苷酸类似物的敏感性如何调控，仍是当前研究的重要挑战。本研究通过尿苷敏感的CRISPR-Cas9筛选，鉴定出CoQ前体和NUDT5在核苷酸平衡中的关键作用，为核苷酸代谢研究提供了新的分子节点。

 

构建基因敲除小鼠模型，适用于研究基因在嘧啶合成与核苷酸代谢中的功能。

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研究方法与实验

研究团队使用尿苷敏感的CRISPR-Cas9筛选方法，在K562细胞中筛选嘧啶从头合成相关基因。他们通过代谢组学分析验证候选基因对嘧啶中间体水平的影响，并进一步利用结构生物学和生化互作实验分析NUDT5与PPAT之间的结合及其对PRPP的调控机制。

关键结论与观点

• 在缺乏CoQ的情况下，demethoxy-CoQ可作为替代电子受体支持DHODH介导的嘧啶合成。
• NUDT5通过直接结合PPAT并抑制其活性，从而维持PRPP水平，支持嘧啶合成。
• PRPP可破坏NUDT5与PPAT的结合，形成一种变构调控机制，确保核苷酸合成的动态平衡。
• NUDT5缺失导致PRPP池耗尽，引发对核苷酸类似物的耐受，提示其在治疗敏感性中的关键作用。
• 该研究揭示了NUDT5在生理条件下调控核苷酸平衡的功能，并为提高核苷酸类似物疗效提供了潜在靶点。

研究意义与展望

该研究提供了对核苷酸代谢平衡的新理解，并指出NUDT5作为调控节点的潜在治疗价值。未来可进一步探索NUDT5调控机制在不同疾病模型中的作用，以及其在核苷酸类似物耐药中的应用价值。

 

基因敲入与人源化小鼠模型服务，适用于解析NUDT5与PPAT蛋白互作机制的研究。

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结语

本研究通过尿苷敏感的CRISPR筛选方法，揭示了demethoxy-CoQ在嘧啶合成中的替代作用，以及NUDT5通过PRPP调控嘌呤和嘧啶合成平衡的机制。这些发现不仅拓展了我们对核苷酸代谢调控的认知，也为癌症和抗病毒治疗中核苷酸类似物耐药问题提供了新的分子靶点。NUDT5作为非催化性调控因子，其功能在不同细胞类型和生理条件下可能具有广泛的调节潜力，未来研究可进一步验证其在疾病模型和药物开发中的应用价值。

 

Abigail Strefeler, Zakery N Baker, Sylvain Chollet, David J Pagliarini, and Alexis A Jourdain. Uridine-sensitized screening identifies demethoxy-coenzyme Q and NUDT5 as regulators of nucleotide synthesis. Nature Metabolism.