Annals of internal medicine
Comparative gastrointestinal safety of dulaglutide, semaglutide, and tirzepatide in adults with type 2 diabetes

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本研究基于真实世界数据，评估GLP-1受体激动剂和tirzepatide在2型糖尿病患者中的严重胃肠道不良事件风险，为临床医生在实际治疗中权衡药物安全性提供重要参考。

 

文献概述
本文《Comparative gastrointestinal safety of dulaglutide, semaglutide, and tirzepatide in adults with type 2 diabetes》，发表于《Annals of internal medicine》杂志，回顾并总结了2型糖尿病治疗药物在胃肠道安全性方面的比较研究。文章通过大规模队列研究，评估 dulaglutide、subcutaneous semaglutide 和 tirzepatide 在真实临床环境下的严重胃肠道不良事件风险，发现这些药物在胃肠安全性方面无显著差异。研究还通过与SGLT-2抑制剂的比较，进一步确认了GLP-1受体激动剂和tirzepatide在胃肠动力相关事件中的风险增加，为临床决策提供现实依据。

背景知识
2型糖尿病（T2D）是一种慢性代谢性疾病，常伴随肥胖、心血管和肾脏并发症。近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和双受体激动剂tirzepatide因其在体重管理、心血管风险降低和血糖控制中的显著效果而广泛用于临床。然而，这些药物的胃肠道副作用，如恶心、腹泻、呕吐和严重便秘，以及潜在的胰腺炎和胆道疾病风险，限制了其在部分患者中的使用。尽管随机对照试验（RCTs）显示这些药物在轻度至中度胃肠道不良事件方面具有可比性，但RCTs对罕见严重不良事件的检测能力有限，且缺乏真实世界数据。本研究填补了这一空白，采用倾向评分匹配方法，评估药物在实际临床环境中的胃肠安全性，同时通过敏感性和亚组分析增强结论的稳健性。研究结果为临床医生在处方决策中提供了有力的现实世界证据。

 

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研究方法与实验
研究采用新用户、主动比较队列设计，在目标试验模拟框架下利用Optum去识别化临床数据库进行分析。研究队列包括 dulaglutide、subcutaneous semaglutide 和 tirzepatide 的初始使用者，随访期从入组后第一天开始，至出现结局事件、治疗中断、药物转换、死亡或研究截止时间（2024年8月30日）为止。研究采用60天宽限期以减少暴露错分。主要终点为复合严重胃肠道不良事件，包括急性胰腺炎、胆道疾病、肠梗阻、胃轻瘫和严重便秘，使用ICD-10代码识别。倾向评分匹配（PSM）用于调整混杂因素，匹配比例为1:1。研究还进行了敏感性分析，包括PSM亚组分析、逆概率删失加权（IPCW）、全分析集（ITT）分析、缩短宽限期分析、调整HbA1c的分析，以及与SGLT-2抑制剂的外部比较。亚组分析包括年龄、性别、BMI、胰岛素使用、近期阿片类药物使用、虚弱状态和HbA1c水平等。

关键结论与观点

• 在倾向评分匹配后，各药物组间的严重胃肠道不良事件风险无显著差异：semaglutide vs. dulaglutide（HR 0.96 [95% CI 0.87–1.06]）、tirzepatide vs. dulaglutide（HR 0.96 [95% CI 0.77–1.20]）、tirzepatide vs. semaglutide（HR 1.07 [95% CI 0.90–1.26]）。
• 所有严重胃肠道不良事件的个体成分（急性胰腺炎、胆道疾病、肠梗阻、胃轻瘫、严重便秘）风险在各药物组间也无显著差异。
• 与SGLT-2抑制剂相比，GLP-1 RAs和tirzepatide显示更高的胃肠不良事件风险，尤其是胃肠动力相关事件（如胃轻瘫、严重便秘）。
• 亚组分析显示，在胰岛素使用者和近期使用阿片类药物的患者中，各药物的胃肠安全性仍保持一致，且敏感性分析（如调整BMI、HbA1c水平）结果稳健。
• 研究随访时间中位数为5.4至6.1个月，因此无法评估长期用药的胃肠安全性。

研究意义与展望
本研究为临床医生提供了在真实临床环境下选择GLP-1 RAs和tirzepatide时胃肠安全性方面的重要证据。研究结果表明，这些药物在严重胃肠道不良事件方面具有可比性，有助于医生权衡其益处与风险。未来需更长期的随访研究，以进一步验证长期用药的安全性。此外，研究方法学可推广至其他药物安全性比较研究，为真实世界数据在临床决策中的应用提供范式。

 

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结语
本研究基于大规模真实世界数据，评估 dulaglutide、subcutaneous semaglutide 和 tirzepatide 在2型糖尿病患者中的胃肠安全性。通过倾向评分匹配和多个敏感性分析，研究发现这些药物在严重胃肠道不良事件方面风险相似，且与SGLT-2抑制剂相比，其胃肠动力相关事件风险更高。研究结果为临床医生在选择药物时提供了重要的现实世界证据，支持这些药物在胃肠安全性方面的可比性。此外，研究还表明在胰岛素使用者、高BMI患者、虚弱患者等亚组中，药物安全性一致，增强了结论的适用性。然而，研究仍存在随访时间较短的局限，无法评估长期用药安全性，未来需更长期研究验证。总体而言，本研究为GLP-1 RAs和tirzepatide在临床实践中的安全性提供了坚实证据，支持其在2型糖尿病治疗中的广泛应用。

 

Salvatore Crisafulli, Wajd Alkabbani, Julie M Paik, Deborah J Wexler, and Elisabetta Patorno. Comparative gastrointestinal safety of dulaglutide, semaglutide, and tirzepatide in adults with type 2 diabetes. Annals of internal medicine.