Nature Aging
脑脊液和血浆蛋白质组学揭示脑小血管疾病的生物指纹

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本研究通过大规模蛋白质组与基因组整合分析，首次在脑脊液和血浆中鉴定出49个与脑小血管疾病（cSVD）相关的蛋白质，揭示了新的生物标志物和潜在药物靶点，为cSVD的早期检测与干预提供了重要线索。

 

文献概述
本文《Proteogenomics in cerebrospinal fluid and plasma reveals new biological fingerprint of cerebral small vessel disease》发表于Nature Aging杂志，回顾并总结了通过Mendelian随机化方法，在超过40,000名个体中分析脑脊液和血浆中的2,500多种蛋白质与脑小血管疾病（cSVD）MRI标志物之间的关联。研究发现49个蛋白与cSVD的MRI特征相关，其中多数在脑脊液中表现更为显著。这些蛋白富集于细胞外基质、免疫应答和小胶质细胞活动相关通路，并部分与卒中和痴呆风险相关，且已有部分靶向药物正在进行临床试验。

背景知识
脑小血管疾病（cSVD）是导致缺血性卒中和痴呆的主要病因，但目前缺乏特异性治疗手段。尽管高血压是已知的主要风险因素，但遗传和非遗传机制仍不完全明确。近年来，基因组学研究已鉴定出70多个cSVD相关位点，但因果基因与机制尚未完全解析。蛋白质组学因其可反映下游生物过程，成为研究cSVD的新方向。本研究通过整合脑脊液与血浆蛋白质定量性状位点（pQTL）与MRI标志物，扩展了cSVD的生物学特征，并为未来生物标志物和药物研发提供理论支持。

 

构建脑小血管疾病相关的基因编辑动物模型，提供全人源化、条件性敲除及转基因模型，支持机制研究与药效评估。

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研究方法与实验
研究采用两样本Mendelian随机化（2SMR）方法，基于SomaScan和Olink平台的蛋白质组数据，分析脑脊液和血浆中超过2,500种蛋白与白质高信号（WMHs）和血管周围空间（PVSs）等cSVD的MRI标志物的关联。研究进一步在多个独立队列（包括UK Biobank、3C-Dijon、Nagahama和i-Share）中进行跨平台、跨人群和跨年龄验证，并结合单细胞测序和药物数据库进行机制解析与药物重定位分析。

关键结论与观点

• 共鉴定出49个与cSVD的MRI标志物显著相关的蛋白，其中41个在脑脊液中，4个在血浆中，4个在两者中均显著。
• 鉴定出的蛋白富集于细胞外基质、免疫应答和小胶质细胞相关通路，提示cSVD可能涉及神经炎症与基质重塑机制。
• 部分蛋白如PILRA、CTSB、ARSB、EPO等在不同队列和平台中均验证其与WMHs和PVS负担的稳健关联。
• 多个cSVD相关蛋白与卒中和痴呆风险显著相关，其中部分已有靶向药物或临床试验阶段药物，如EPO、LTF、PCSK9和IL-6等。
• 药物数据库分析显示，针对EPO、LTF、TFPI、EPHB4、COL6A1等蛋白已有药物或候选分子，部分可穿越血脑屏障，具有cSVD干预潜力。
• 研究进一步在单细胞水平解析了蛋白编码基因在微胶质细胞中的富集表达，提示其在cSVD早期病理机制中的作用。

研究意义与展望
该研究为cSVD的早期生物标志物发现、病理机制解析和药物重定位提供了系统性资源。未来可结合脑脊液蛋白组动态监测与基因编辑动物模型，深入研究蛋白功能与cSVD的因果关系，并探索其在临床中的转化潜力。

 

提供神经炎症与微胶质细胞研究相关模型，涵盖阿尔茨海默症、帕金森症等神经退行性疾病，支持药物筛选与靶点验证。

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结语
该研究通过大规模蛋白质组与基因组关联分析，系统揭示了脑脊液和血浆中与cSVD相关的49个蛋白，其中多个蛋白已知与神经炎症、细胞外基质重塑和微胶质细胞功能有关。研究结果为cSVD的分子机制提供了新的生物学线索，并为未来精准医学和药物开发提供了可操作的靶点。这些发现不仅加深了对cSVD病理生理的理解，也为预防和治疗策略的开发提供了重要参考。

 

Ilana Caro, Daniel Western, Shinichi Namba, Carlos Cruchaga, and Stéphanie Debette. Proteogenomics in cerebrospinal fluid and plasma reveals new biological fingerprint of cerebral small vessel disease. Nature Aging.