Cardiovascular Research
TBX18在血管平滑肌细胞中调控转录对主动脉发育与稳态至关重要

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该研究首次揭示了TBX18在平滑肌细胞中对主动脉发育和稳态的调控作用，结合小鼠模型与多组学分析，发现TBX18缺失会激活即刻早期基因并加剧主动脉病变，为家族性主动脉疾病研究提供了新的分子机制与潜在治疗靶点。

 

文献概述
本文《Transcription regulation by TBX18 in smooth muscle cells is essential for normal aortic development and homeostasis》，发表于《Cardiovascular Research》杂志，回顾并总结了TBX18在主动脉平滑肌细胞中的转录调控作用，及其在维持主动脉结构和功能中的关键作用。研究通过小鼠模型与人类样本分析，揭示了TBX18缺失与主动脉瘤发展的关联，为心血管疾病研究提供了新的机制视角。

背景知识
主动脉瘤是一种高危心血管疾病，常因主动脉结构和细胞功能异常导致。转录因子如TBX18在器官发育与稳态中起关键作用，但其在成体平滑肌细胞中的功能尚不明确。此前研究主要聚焦于TBX家族在心脏发育中的作用，而TBX18在成体平滑肌细胞中的功能尚未被系统研究。主动脉瘤常因无症状发展导致临床干预困难，研究中结合条件性敲除模型与多组学分析，探索TBX18对主动脉稳态的直接调控，为理解主动脉疾病机制和开发潜在疗法提供基础。此外，研究还分析了人类样本，进一步支持TBX18在疾病进展中的作用。该研究不仅揭示了TBX18在主动脉发育中的关键角色，还提示其在主动脉瘤相关基因表达程序中的调控潜力，为相关疾病研究提供切入点。

 

条件性基因敲除小鼠模型构建服务，用于研究基因在特定组织或发育阶段的功能

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研究方法与实验
研究使用Tbx18-H2B:GFP小鼠进行组织学分析，明确TBX18在平滑肌细胞中的表达模式。随后构建PDGFRβ-Cre及Myh11-CreERT2介导的条件性敲除小鼠模型，评估胚胎期与成体期TBX18缺失对主动脉结构与功能的影响。结合RNA-seq与TRAP-seq技术，分析主动脉组织中基因表达与翻译组变化。此外，通过ChIP-seq在人主动脉平滑肌细胞中鉴定TBX18的直接靶基因，并在人类动脉瘤样本中验证TBX18表达水平及其与病变严重程度的关联。

关键结论与观点

• 组织学分析显示TBX18在成体与胚胎主动脉平滑肌细胞中均有表达，且其缺失导致严重的主动脉结构异常与胚胎致死。
• 成体平滑肌细胞中TBX18的缺失虽表型较轻，但与Marfan突变结合后显著加剧主动脉根扩张与结构破坏。
• 多组学分析揭示TBX18缺失后即刻早期基因（如EGR1、FOS、JUNB）显著上调，这些基因与主动脉不良重构相关。
• ChIP-seq分析显示TBX18直接结合并抑制多个即刻早期基因及ECM相关基因（如Thbs1），提示其转录抑制功能。
• 人类动脉瘤样本中TBX18表达下调，且下调程度与病变严重性呈正相关，支持其在疾病进展中的作用。

研究意义与展望
该研究首次系统揭示了TBX18在主动脉平滑肌细胞中的转录调控机制，拓展了对主动脉瘤相关分子通路的理解。TBX18作为关键转录抑制因子，可能成为预防主动脉不良重构的潜在靶点。未来可进一步研究其在其他主动脉病变中的表达与功能，评估其作为治疗靶点的可行性，并探索调控TBX18下游基因的干预策略。

 

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结语
本文研究系统阐明了TBX18在平滑肌细胞中调控主动脉发育与稳态的核心作用。通过多组学与人类样本验证，TBX18的缺失与主动脉瘤进展密切相关，且其调控网络涉及即刻早期基因与ECM分子的表达变化。这些发现为理解主动脉疾病的分子基础提供了新的视角，并为未来靶向干预提供了潜在转录因子。

 

Debanjan Mukherjee, Veronica Larcher, Hanna Winter, Sylvia M Evans, and Nuno Guimarães-Camboa. Transcription regulation by TBX18 in smooth muscle cells is essential for normal aortic development and homeostasis. Cardiovascular Research.