Clinical Cancer Research
RMC-5552：一种mTORC1选择性抑制剂在晚期实体瘤中的首次人体1期试验
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本文首次报道了第三代mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效数据。研究显示该药物具有良好的抗肿瘤活性，且与传统mTOR抑制剂相比，显著降低mTORC2介导的高血糖发生率。此外，局部使用他克莫司漱口水有效预防药物相关口腔黏膜炎，为后续临床研究奠定基础。
文献概述
本文《The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了第三代mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的首次人体1期临床试验结果。研究评估了其安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效，并探讨他克莫司漱口水（TM）在预防黏膜炎中的作用。
背景知识
PI3K/mTOR信号通路在调控细胞存活、增殖及肿瘤发生中起关键作用。异常激活该通路与多种癌症进展相关，使其成为重要治疗靶点。第一代mTOR抑制剂（如依维莫司）因仅部分抑制mTORC1且影响mTORC2功能，导致高血糖等副作用。第二代mTOR抑制剂虽广谱有效，但因其对mTORC2的抑制，毒性较大，限制临床应用。第三代双位点（bi-steric）mTORC1选择性抑制剂RMC-5552通过同时作用于mTORC1的变构和催化位点，实现高效、选择性抑制，避免mTORC2相关副作用。本研究在携带PI3K/mTOR通路突变的晚期实体瘤患者中进行剂量递增试验，旨在验证该药物的临床可行性及安全性，并评估其在肿瘤控制中的初步疗效。
研究方法与实验
研究采用开放标签、多中心、剂量递增1期试验设计，共纳入57名晚期实体瘤患者，接受每周一次静脉输注RMC-5552（1.6–16 mg），主要终点为最大耐受剂量（MTD）和安全性。次要终点包括药代动力学（PK）和初步疗效。探索性终点分析ctDNA中PI3K/mTOR通路变异的清除情况，并评估不同剂量及预防措施（如TM）对黏膜炎发生率的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在2期试验中评估其单药或联合治疗的疗效，特别是与MAPK通路抑制剂的合理联用策略。此外，该研究支持RMC-5552在携带特定基因组变异（如PTEN、PIK3CA）的肿瘤治疗中的潜力，为个体化精准治疗提供理论依据。
结语
本研究首次评估了RMC-5552在晚期实体瘤患者中的临床安全性、药代动力学及初步疗效。结果显示，该药物在mTORC1选择性方面表现优异，显著降低因mTORC2抑制引起的高血糖发生率。同时，局部使用他克莫司漱口水可有效预防黏膜炎，提高耐受性。研究还观察到疾病控制率较高，且在特定基因突变患者中出现持续缓解。这些结果支持RMC-5552作为新一代mTORC1抑制剂在肿瘤精准治疗中的应用前景，并为后续联合治疗策略提供了临床基础。
