Seminars in Cancer Biology
Cracking the Resistance Code: The Molecular Reclassification of Cancer and Precision Therapy Strategies
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该研究系统综述了癌症耐药性的分子机制，并探讨了基于分子特征的精准治疗策略，为克服耐药性、优化治疗方案提供了新思路。
文献概述
本文《Cracking the Resistance Code: The Molecular Reclassification of Cancer and Precision Therapy Strategies》，发表于《Seminars in Cancer Biology》杂志，回顾并总结了癌症异质性和克隆进化对治疗耐药性的影响，以及如何通过精准医学手段克服这一问题。文章强调了早期治疗的重要性，并探讨了N-of-1个体化治疗、联合治疗、液态活检等策略在耐药性管理中的作用。
背景知识
转移性癌症具有高度分子异质性，不同患者、不同肿瘤部位，甚至同一肿瘤内的不同克隆都可能携带不同的基因组改变。克隆进化在癌症转移和治疗过程中持续发生，导致治疗耐药。精准医学旨在通过基因组、转录组、蛋白质组等多组学分析，为每位患者定制治疗方案。然而，许多关键肿瘤驱动因子如MYC、TP53等仍难以靶向，因此需要其他策略，如免疫治疗、RNA靶向、合成致死等。文章还讨论了CML的成功治疗模式，为实体瘤治疗提供了重要借鉴。早期靶向治疗可显著改善预后，而晚期治疗则效果有限。此外，混合治疗反应和多克隆驱动因素的存在，使治疗策略更加复杂化。因此，联合治疗、功能研究和计算模型等新兴方法在精准肿瘤学中具有重要潜力。
研究方法与实验
文章综述了多种精准治疗策略，包括N-of-1临床试验、液态活检、功能研究（如类器官、细胞模型）、抗体药物偶联物（ADCs）和计算模型等。此外，还介绍了合成致死策略（如PARP抑制剂在BRCA突变肿瘤中的应用）、免疫治疗（如PD-1抑制剂在MSI-high或TMB-high肿瘤中的应用）以及靶向RNA和蛋白质表达的治疗手段。
关键结论与观点
研究意义与展望
随着精准医学的发展，癌症治疗正从“组织学导向”转向“分子导向”。未来需结合多组学、功能研究和AI模型，以实现更有效的个体化治疗。文章提出，持续进化中的精准医学技术将有助于在癌症耐药性出现前进行干预，并通过组合策略提升治疗持久性。
结语
本文系统分析了癌症克隆进化与耐药性之间的关系，并提出了多种可选治疗策略，包括N-of-1组合治疗、液态活检、合成致死、免疫治疗和功能研究等。这些策略在应对肿瘤异质性和不可靶向驱动基因方面具有重要价值。此外，文章强调了早期治疗的重要性，以及在疾病进展过程中持续监测和调整治疗方案的必要性。未来，结合多组学数据、功能模型和人工智能分析，将有助于精准医学的进一步发展，从而改善转移性癌症患者的预后。
