Drugs
长期免疫检查点抑制剂的毒性

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本研究系统回顾了免疫检查点抑制剂（ICIs）长期使用后可能出现的免疫相关不良事件（irAEs），并提供了器官特异性管理建议。研究强调了慢性irAEs的高发性及其潜在的持续影响，为优化患者长期管理提供重要参考。

 

文献概述
本文《长期免疫检查点抑制剂毒性》，发表于《Drugs》杂志，回顾并总结了免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的长期副作用，包括慢性免疫相关不良事件（irAEs）。文章指出，多达40-50%的患者可能经历持续超过3个月的毒性，这些毒性可能源于持续性炎症或先前炎症造成的不可逆损伤。研究还讨论了不同器官系统中irAEs的慢性化率，例如内分泌系统和关节的irAEs具有较高慢性化率，而胃肠道、肝脏和肺部的irAEs则相对少见。

背景知识
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过增强T细胞活性，显著改善多种癌症患者的生存率，但同时引发自身免疫样毒性。当前研究已发现，慢性irAEs的管理存在挑战，如激素替代治疗和免疫调节剂使用。然而，如何区分持续性炎症与不可逆损伤仍是未解难题。文章还提出抗细胞因子治疗作为潜在策略，可减少irAEs发生率，同时不影响抗肿瘤免疫。赛业生物的基因编辑模型和疾病研究平台为探索irAEs的分子机制和个性化治疗提供了可靠工具，支持从基础研究到临床前评价的全流程服务。

 

提供基因敲除小鼠模型，支持免疫治疗研究与慢性炎症机制探索。适用于研究基因功能、疾病模型构建及药物筛选。

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研究方法与实验
文章回顾了多项临床研究，分析免疫相关不良事件（irAEs）的发生率、慢性化趋势及器官特异性。研究采用回顾性队列分析，结合现有临床数据和生物标志物检测，评估不同ICI治疗方案的毒性特征，包括单药与联合治疗的irAEs差异。此外，文章还综述了慢性irAEs的管理策略，如激素替代治疗、免疫抑制剂使用等，并提出抗细胞因子治疗作为未来研究方向。

关键结论与观点

• 慢性irAEs在近50%的ICI治疗患者中发生，其中以内分泌系统和关节的毒性最为常见且持续。
• irAEs的慢性化可能源于持续性炎症或关键细胞不可逆损伤，如甲状腺功能减退需终身激素替代。
• 联合ICI治疗比单药治疗更易引发严重irAEs，且高剂量PD-1抑制剂更易导致甲状腺功能异常。
• 抗细胞因子治疗（如IL-6阻断）在初步研究中显示出对irAEs的控制潜力，未来可能用于预防慢性毒性。
• 部分慢性irAEs（如关节炎、肌炎）可能持续数月甚至数年，需长期免疫调节管理。
• 患者携带特定HLA基因型（如DR4）可能增加ICI-DM风险，提示遗传易感性。
• irAEs与抗肿瘤疗效相关，如甲状腺功能异常患者常有更长生存期。

研究意义与展望
文章指出，未来研究应聚焦于如何识别持续性炎症患者，开发抗细胞因子或免疫调节疗法以预防慢性irAEs。此外，基因编辑动物模型可用于研究irAEs的分子机制，为个性化治疗提供数据支持。赛业生物的疾病模型和免疫治疗平台可为该领域提供高质量研究工具。

 

全人源化抗体小鼠模型，用于开发高亲和力、低免疫原性抗体，支持肿瘤免疫治疗与自身免疫疾病研究。

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结语
免疫检查点抑制剂显著改善癌症患者生存，但长期毒性问题不容忽视。慢性irAEs影响多个系统，需长期随访和管理。本文为临床医生和研究人员提供了系统性框架，支持未来开发更有效的irAEs预防和治疗策略。赛业生物的基因编辑与免疫学研究平台可助力该领域基础和转化研究，为个性化免疫治疗提供模型支持。

 

Preethy E Abraham and Douglas B Johnson. Long-Term Toxicities of Immune Checkpoint Inhibitors. Drugs.