Journal for Immunotherapy of Cancer
VWA8、OSBPL6和ADAMTS9-AS2基因单倍型与免疫检查点抑制剂治疗相关免疫不良反应风险相关

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该研究首次发现与免疫检查点抑制剂治疗相关免疫不良反应风险相关的VWA8、OSBPL6和ADAMTS9-AS2基因单倍型，揭示了非编码变异在调控免疫和炎症通路中的潜在作用，为未来个性化治疗和毒性预防提供新思路。

 

文献概述
本文《VWA8、OSBPL6和ADAMTS9-AS2基因单倍型与免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良反应相关》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中，遗传变异与免疫相关不良反应（irAE）风险的关系。研究采用全基因组关联分析结合PBMC转录组和血清细胞因子分析，验证了三个基因单倍型与irAE风险的显著关联，为免疫治疗毒性的遗传预测提供了新依据。

背景知识
免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中具有革命性意义，但其可能引发的免疫相关不良反应（irAE）仍难以预测。当前研究主要聚焦于免疫调控基因、MHC区域多态性与irAE的关系，而本研究首次在全基因组层面识别出与VWA8、OSBPL6和ADAMTS9-AS2基因相关的单倍型。这些基因分别参与线粒体功能、胆固醇转运和炎症调节，与自身免疫和炎症通路相关。尽管已有研究提出某些基因变异可能影响irAE风险，但本研究首次系统分析白人人群中的稳定单倍型，并在独立队列中验证其与irAE的关联。此外，研究还发现携带风险等位基因的患者血清CCL3水平升高，提示炎症反应增强。研究挑战包括样本量限制、非白人群体的验证不足，以及非编码变异功能机制的进一步探索。这些发现为未来irAE预防和治疗提供了遗传学基础，也为个性化ICI治疗选择和监测策略提供支持。

 

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研究方法与实验
本研究对373名接受ICI治疗的白人患者进行全基因组关联分析，识别与irAE相关的单核苷酸多态性（SNP）。研究者在基线及治疗后6-8周进行PBMC转录组和细胞因子分析，进一步在两个外部队列中验证结果。研究还采用孟德尔随机化、RegulomeDB和GTEx数据库分析潜在功能性变异，并使用LocusZoom和ggplot2进行基因位点可视化。

关键结论与观点

• 研究识别出三个基因区域（VWA8、OSBPL6、ADAMTS9-AS2）的单倍型与grade ≥2 irAE显著相关。携带至少一个风险单倍型的患者发生≥2级irAE的风险显著升高（OR 3.02），3级及以上irAE风险更高（OR 3.59）。
• 携带风险单倍型的患者血清CCL3水平显著升高，提示炎症反应增强。基因表达分析显示，这些个体的自身免疫和炎症相关通路被激活，包括B细胞和T细胞信号通路。
• 在独立验证队列中，研究结果得到进一步支持，尤其是在OSBPL6和ADAMTS9-AS2位点。例如，ADAMTS9-AS2中的rs938823等SNP在多个组织中上调该基因表达，与irAE风险相关。
• 研究发现OSBPL6风险单倍型携带者更易发生甲状腺功能减退（OR 4.6），而VWA8和ADAMTS9-AS2风险单倍型与多种irAE类型相关。

研究意义与展望
本研究首次系统识别与ICI治疗中免疫毒性相关遗传单倍型，为临床irAE预测提供了潜在生物标志物。未来研究可进一步探索这些基因在免疫调控中的机制，开发相关检测工具，并在更大规模多族裔队列中验证遗传变异的普遍性。此外，这些发现可能为免疫治疗患者筛选、治疗方案调整和irAE监测提供依据，从而优化治疗安全性与疗效。

 

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结语
本研究通过全基因组关联分析和多组学验证，首次识别出与免疫检查点抑制剂治疗相关免疫不良反应显著相关的VWA8、OSBPL6和ADAMTS9-AS2基因单倍型。这些变异可能通过调控免疫和炎症通路，影响irAE的发生率、严重程度及多系统受累。研究还发现携带风险等位基因的患者血清CCL3水平升高，提示系统性炎症增强。这些发现为未来irAE风险评估和个体化治疗策略提供了遗传学基础。尽管研究主要在白人人群中进行，但其结果可能适用于其他群体，并为后续机制研究和临床应用提供方向。

 

Prithvi Raj, Jialiang Liu, Chengsong Zhu, Jeffrey A SoRelle, and David E Gerber. Genetic haplotypes in VWA8, OSBPL6, and ADAMTS9-AS2 are associated with immune-related adverse effects in ICI-treated patients with cancer. Journal for Immunotherapy of Cancer.