Cancer Discovery
HBO1和MLL1复合物在肺癌肿瘤抑制中的功能图谱
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该研究系统地筛选了250多个表观基因调控因子在肺癌发生中的功能，揭示了HBO1和MLL1复合物在维持染色质可及性和抑制肺癌发展中的关键作用。研究还发现，HBO1复合物的失活导致H3K14ac和H4K12ac水平下降，与肺癌进展和较差临床预后相关。
文献概述
本文《Functional mapping of epigenomic regulators uncovers coordinated tumor suppression by the HBO1 and MLL1 complexes》，发表于Cancer Discovery杂志，回顾并总结了在体内对表观基因调控因子进行高通量功能性筛选的研究，揭示了HBO1和MLL1复合物在肺癌肿瘤抑制中的核心作用。研究进一步发现，这些复合物在基因组共享区域共结合并调控染色质可及性及经典抑癌基因的表达，为肺癌治疗提供了新的分子靶点。
背景知识
表观基因组的失调是癌症的标志之一，但具体的调控因子及其功能机制仍不清楚。肺癌腺癌是常见的非小细胞肺癌亚型，其发生与KRAS突变密切相关。传统研究多聚焦于单个抑癌基因的功能，而本研究通过Tuba-seqUltra技术实现了对多个表观调控因子的高通量体内筛查。该方法利用U6启动子编码的sgRNA-barcode系统，提高了功能性基因筛选的灵敏度和分辨率，解决了现有体内模型无法解析复杂细胞过程的限制。研究进一步整合了ATAC-seq、CUT&RUN和scRNA-seq等多组学数据，系统解析了HBO1和MLL1复合物在染色质结构、基因表达和细胞命运调控中的作用。此外，研究还揭示了HBO1复合物在人类肺癌样本中的突变频率及H3K14ac水平的临床相关性，为表观基因组在肿瘤中的研究提供了新的方向。
研究方法与实验
研究团队构建了Lenti-U6BCsgRNAEpigenomics/Cre文库，靶向250多个表观调控因子。通过气管注射在KrasLSL-G12D/+;R26LSL-Tomato;H11LSL-Cas9小鼠中进行体内筛选，结合Tuba-seqUltra技术对肿瘤克隆进行定量分析。此外，研究使用ATAC-seq、CUT&RUN和单细胞RNA-seq等技术解析HBO1和MLL1复合物失活对染色质可及性和基因表达的影响。研究进一步在人源肺癌细胞系和组织芯片中验证了H3K14ac的表达水平及其与临床特征的关联。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统解析了表观调控因子在肺癌中的功能性影响，并揭示了HBO1和MLL1复合物在染色质结构和基因表达调控中的协同作用。这些发现为靶向表观基因组提供新的治疗策略奠定了基础。未来研究可进一步探索这些复合物在不同肺癌亚型中的作用，并开发小分子抑制剂或激活剂用于治疗干预。此外，结合患者基因组和表观组数据，可更精准地筛选适用于靶向表观调控的肺癌人群。
结语
本研究通过创新的Tuba-seqUltra方法，在体内实现了对表观基因组调控因子的高通量筛选，首次揭示了HBO1和MLL1复合物在肺腺癌发展中的协同肿瘤抑制功能。研究不仅在分子层面解析了这些复合物对染色质可及性和抑癌基因表达的影响，还在临床层面关联了H3K14ac水平的降低与肺癌进展。这些结果为表观基因组在肿瘤研究中的应用提供了新的分子视角，并为肺癌的精准治疗和生物标志物开发提供了理论依据。
