Circulation Research
细菌感染持续改变心脏巨噬细胞对缺血的响应

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本研究首次揭示了细菌感染后心脏巨rophage的长期适应性变化及其对后续心肌缺血的影响，为心血管疾病治疗提供了新的免疫调节靶点。

 

文献概述
本文《Bacterial Infections Shape Cardiac Macrophages’ Response to Ischemia》，发表于《Circulation Research》杂志，回顾并总结了细菌感染如何重塑心脏固有巨噬细胞群体，并在后期缺血事件中放大炎症反应。研究结合了流式细胞术、基因命运追踪、单细胞RNA测序和脂质纳米颗粒RNA干扰等技术，揭示了感染后心脏免疫稳态的长期改变，为心血管疾病与感染免疫之间的关联提供了新视角。

背景知识
心肌梗死、心力衰竭和冠心病是当前全球主要致死病因之一。研究表明，细菌感染（如肺炎、尿路感染）可显著提高患者后续心血管事件风险，尤其是感染后早期（如2周内）风险显著上升。尽管已知感染急性期可诱导系统性炎症、高凝状态及心肌应激，但感染缓解后，免疫细胞是否持续影响心脏对后续损伤（如缺血）的响应仍不明确。心脏组织中驻留大量巨噬细胞，它们在稳态、修复和炎症调控中发挥关键作用。本研究聚焦于细菌感染后这些细胞的长期变化，特别是其在缺血再灌注中的促炎表型及其分子机制，为感染与心血管疾病之间的免疫记忆提供了机制线索。

 

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研究方法与实验
研究采用小鼠细菌感染模型（CLP，盲肠结扎穿孔）模拟人类败血症。通过多时间点流式细胞术追踪心脏及系统性免疫细胞动态，结合Cx3Cr1CreER/+R26tdTomato/+转基因小鼠进行基因命运追踪，解析巨噬细胞来源。进一步，研究团队利用单细胞RNA测序分析感染后心脏巨噬细胞异质性变化，并通过脂质纳米颗粒介导的RNA干扰靶向Cxcl2，评估其在缺血再灌注模型中的抗炎效果。

关键结论与观点

• CLP感染后心脏巨噬细胞数量持续升高，且主要源于局部增殖而非外周招募。
• 感染后2周，MHCIIhigh CCR2high亚群显著增加，即使在抗生素治疗后仍持续存在。
• 单细胞测序识别出两个感染后持续存在的新亚群：一类高表达代谢相关基因，另一类富集趋化因子（如Cxcl2、Ccl2、S100a8/9）并增强中性粒细胞招募能力。
• RNA干扰靶向Cxcl2可有效减少缺血后过度中性粒细胞浸润，降低心脏炎症反应。
• 尽管感染后稳态心脏功能未显著变化，但缺血后炎症加重，心梗面积扩大，功能恢复受损。
• 骨髓移植实验表明，感染后心脏巨噬细胞的促炎特性主要源于局部重塑，而非骨髓前体细胞的系统性引种。

研究意义与展望
该研究首次系统解析了细菌感染对心脏巨噬细胞的长期免疫记忆性重塑，揭示了感染后心血管二次损伤的潜在机制。未来可探索其他感染类型是否具有类似效应，或靶向RNAi治疗在临床转化中的可行性。此外，如何调控巨噬细胞稳态、减少其促炎极化，是心血管感染后综合征的新治疗方向。

 

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结语
本研究发现，严重细菌感染（如CLP模型）可诱导心脏巨噬细胞的长期表型重塑，表现为MHCIIhigh CCR2high促炎亚群扩增，并在后续缺血事件中促进中性粒细胞浸润和炎症反应。通过单细胞RNA测序，作者进一步揭示了感染后巨噬细胞的异质性变化，发现两个关键趋化亚群。利用纳米颗粒递送Cxcl2 siRNA可有效缓解感染后缺血模型的过度炎症，提示靶向趋化因子信号可能成为新型免疫调节策略。研究结果不仅拓展了感染与心血管疾病之间免疫记忆的机制，也为临床干预提供了潜在靶点，尤其在败血症后心血管并发症的预防和治疗方面。

 

Simon Geissen, Alexander Hof, Elvina Santhamma Philip, Timofei Zatsepin, and Friedrich Felix Hoyer. Bacterial Infections Shape Cardiac Macrophages’ Response to Ischemia. Circulation Research.