Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向KRASG12C的新型小分子抑制剂联合溶瘤病毒增强抗肿瘤免疫治疗
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本研究系统评估了KRASG12C小分子抑制剂单独或与溶瘤病毒（OV）联合治疗在KRASG12C突变肿瘤模型中的疗效，揭示其协同诱导特异性抗肿瘤免疫应答。该研究为KRAS突变相关癌症的免疫治疗提供了新的组合策略，具有重要的转化潜力。
文献概述
本文《Specific inhibitor to KRASG12C induces tumor-specific immunity and synergizes with oncolytic virus for enhanced cancer immunotherapy》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了KRASG12C突变癌症中靶向治疗与溶瘤病毒联合的最新进展。研究通过体外和动物模型实验，系统分析了KRASG12C抑制剂与IL-36γ表达OV的协同作用机制，及其对CD8+ T细胞、NK细胞和免疫检查点的影响。
背景知识
KRASG12C是肺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种癌症中常见的致癌突变，约占非小细胞肺癌KRAS突变的45%。KRAS突变癌细胞长期被认为“不可靶向”，直到近年来KRASG12C特异性小分子抑制剂如AMG510（sotorasib）、MRTX849（adagrasib）和MRTX1257的开发取得了突破。这些抑制剂通过共价结合KRASG12C，诱导其构象变化，从而抑制下游信号传导，具有良好的抗肿瘤活性。
溶瘤病毒（OV）是一类选择性感染并裂解肿瘤细胞的病毒，常用于免疫治疗。其作用机制包括诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关因子（DAMPs）如ATP、HMGB1，促进树突状细胞和T细胞的激活。然而，在KRASG12C突变肿瘤中，单一OV或抑制剂的疗效有限，可能由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性。
因此，研究团队提出联合治疗策略，将KRASG12C抑制剂与表达IL-36γ的OV结合，以克服TME的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫应答。该组合策略在小鼠模型中显示出比单一治疗更强的疗效，并进一步联合PD-1阻断抗体，以提升T细胞功能，具有重要的临床转化意义。
研究方法与实验
研究团队在体外培养的KRASG12C突变细胞中测试三种KRASG12C小分子抑制剂（AMG510、MRTX849、MRTX1257）的细胞毒性。随后，在小鼠模型中，分别测试这些抑制剂单独或与溶瘤病毒（OV）联合治疗的抗肿瘤效果。此外，研究还引入PD-1抗体以进一步增强免疫应答。通过流式细胞术、ELISpot、RT-qPCR等方法评估肿瘤微环境中免疫细胞亚群、活化标志物及细胞因子表达变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统评估KRASG12C抑制剂与OV的联合免疫治疗策略，为KRAS突变癌症提供新的治疗思路。未来研究可进一步探索该策略在其他KRAS突变亚型或高表达KRAS的癌症中的应用，以及在人类临床试验中的安全性与疗效。此外，联合治疗是否可扩展至其他RAS突变或信号通路高活化癌症，也是值得探索的方向。
结语
本研究系统性评估了KRASG12C小分子抑制剂与溶瘤病毒联合治疗在KRASG12C突变肿瘤中的免疫治疗效果。结果表明，该组合不仅增强了肿瘤特异性免疫应答，还通过重塑肿瘤微环境，显著提高CD8+ T细胞和NK细胞的活性，减少免疫抑制细胞的数量。研究进一步支持PD-1阻断剂的添加可提升疗效，尽管在生存率上未达显著差异，但部分小鼠实现完全肿瘤缓解。这些发现为KRASG12C突变癌症的治疗提供了新的组合策略，也为未来癌症免疫治疗的联合方案设计提供了理论和实验依据。
