NR4A1基因功能是什么？NR4A1基因敲除小鼠模型有哪些？
孤儿核受体NR4A1（亦称NUR77或TR3）作为一种早期反应基因，能调节基因表达以响应各种压力源[1]，并在代谢[2]、心血管[3]、免疫[4]、癌症[5]、炎症[6]及神经系统[7]等多领域发挥着关键作用，被视为打通多种疾病机制的“核心枢纽”。
1. 代谢调节：维持血糖稳态
NR4A1是通过葡萄糖摄取和代谢机制正常分泌胰岛素所必需的关键因子。研究显示，在长期高脂饮食诱导下，Nr4a1基因敲除小鼠相较于野生型小鼠，表现出更高的空腹血糖水平。葡萄糖耐受试验（GTT）进一步证实，Nr4a1 KO小鼠存在葡萄糖清除缺陷，提示NR4A1的缺失可能导致胰岛素分泌不足或功能受损，从而无法有效降低血糖[2]。
2. 心血管保护：抵御动脉硬化与心肌损伤
在心血管系统中，NR4A1扮演着重要的保护角色。
- 抗动脉粥样硬化：它能通过抑制平滑肌细胞和内皮细胞的增殖，以及减少巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，从而阻碍斑块进展。
- 心肌保护：在心肌缺血或不良重塑刺激下，NR4A1表达上调以发挥保护作用。小鼠模型显示，NR4A1缺失会加剧梗死后的瘢痕形成，导致心脏功能显著下降[3]。
3. 炎症维稳：构筑肠道防线
在溃疡性结肠炎（UC）中，肠道屏障的破坏与免疫失调密切相关。研究发现，炎症性肠病患者的结肠组织中NR4A1表达显著降低。在动物模型中，NR4A1的缺乏增加了小鼠对DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导结肠炎的易感性，表明其在维持肠道紧密连接和抑制促炎细胞因子方面具有重要作用[6]。
4. 免疫调节：逆转T细胞耗竭
NR4A1是驱动T细胞耗竭（Exhaustion）的关键因子之一，这在肿瘤免疫中尤为重要。研究观察到，在CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，NR4A1和NR4A2的缺失不仅减少了细胞的耗竭特征，还增加了“耗竭前体细胞”（Pre-Tex）的比例，从而赋予机体更强大的肿瘤清除能力[4]。
5. 癌症治疗：干预代谢的新策略
针对 NR4A1 的表达及其代谢功能的调控，正成为肿瘤治疗的新前沿。例如，CsnB是首个被发现的NR4A1激动剂，它能通过下调CD36和FABP4的表达，以NR4A1依赖的方式抑制脂肪酸摄取，进而有效抑制乳腺癌细胞的增殖[5]。
6. 神经保护：小胶质细胞的“刹车片”
NR4A1被认为是小胶质细胞激活的“变阻器”。研究表明，NR4A1的缺失会导致小胶质细胞自发性过度激活，增加细胞因子和一氧化氮的生成，从而加重实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的病情。相反，激活NR4A1可改善病程，这使其成为治疗多发性硬化症等中枢神经系统炎症的潜在靶点[7]。
7. 最新突破：NR4A1成为血小板和血栓的“超级调解员”
2025年，上海交通大学医学院教授团队在Circulation Research发表了一项突破性研究，揭示了NR4A1在血液系统中的全新功能：它是血小板活化和血栓形成的关键调节剂。
研究人员利用血小板特异性Nr4a1敲除小鼠（构建自赛业生物，货号S-CKO-02913）模型发现：
- NR4A1缺失加速了FeCl3诱导的颈动脉闭塞性血栓形成；
- 增强了胶原蛋白/肾上腺素诱导的肺血栓栓塞；
- 加剧了急性心肌梗死模型中的微血管阻塞和梗死面积扩展。
机制研究表明，NR4A1通过CAP1/AC/PKA信号通路发挥“调解”作用，限制血小板的过度活化。使用NR4A1特异性激动剂，可有效抑制高胆固醇血症患者血小板的高反应性[8]。这一发现意味着，NR4A1不仅是基础研究中的明星基因，更可能成为未来抗血栓治疗——尤其是针对高胆固醇人群心血管疾病的全新药物靶点。
图1. NR4A1调节机制图[8]（图源自Circulation Research）。
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赛业相关现货模型
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产品名称 |
产品编号 |
品系全称 |
类型 |
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S-KO-02468 |
C57BL/6NCya-Nr4a1em1/Cya |
Nr4a1基因敲除 |
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S-CKO-02913 |
C57BL/6NCya-Nr4a1em1flox/Cya |
Nr4a1条件性基因敲除 |
已发表文献（精选）：
- Zhu F, Ma J, Li W, Liu Q, Qin X, Qian Y, Wang C, Zhang Y, Li Y, Jiang D, Wang S, Xia P. The orphan receptor Nur77 binds cytoplasmic LPS to activate the non-canonical NLRP3 inflammasome. Immunity. 2023 Apr 11;56(4):753-767.e8.
- Deng Z, Zheng L, Xie X, Wei H, Peng J. GPA peptide enhances Nur77 expression in intestinal epithelial cells to exert a protective effect against DSS-induced colitis. FASEB J. 2020 Nov;34(11):15364-15378.
- Pu ZQ, Yu TF, Liu D, Jin CW, Sadiq E, Qiao X, Li X, Chen Y, Zhang J, Tian M, Li S, Zhao RX, Wang XD. NR4A1 enhances MKP7 expression to diminish JNK activation induced by ROS or ER-stress in pancreatic β cells for surviving. Cell Death Discov. 2021 Jun 4;7(1):133.
作者：Melissa Wu
参考文献
[1] Maxwell MA, Muscat GEO. The NR4A subgroup: immediate early response genes with pleiotropic physiological roles. Nucl Recept Signal. 2006 Feb 8;4:e002. doi: 10.1621/nrs.04002. [PMCID: PMC1402209; PMID: 16604165]
[2] Pu Z, Yu T, Liu D, et al. NR4A1 enhances MKP7 expression to diminish JNK activation induced by ROS or ER-stress in pancreatic β cells for surviving. Cell Death Discov. 2021;7:133. doi:10.1038/s41420-021-00521-0.
[3] Widiapradja A, Connery H, Bullock M, et al. The orphan nuclear receptor Nr4a1 contributes to interstitial cardiac fibrosis via modulation of cardiac fibroblast and macrophage phenotype. Cell Mol Life Sci. 2024 Dec 7;81(1):484. doi: 10.1007/s00018-024-05513-8. [PMCID: PMC11625040; PMID: 39644367]
[4] Srirat T, Hayakawa T, Mise-Omata S, et al. NR4a1/2 deletion promotes accumulation of TCF1+ stem-like precursors of exhausted CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Rep. 2024 Mar 26;43(3):113898. doi: 10.1016/j.celrep.2024.113898.
[5] Deng S, Chen B, Huo J, Liu X. Therapeutic potential of NR4A1 in cancer: Focus on metabolism. Front Oncol. 2022 Aug 16;12:972984. doi: 10.3389/fonc.2022.972984.
[6] Deng Z, Zheng L, Xie X, Wei H, Peng J. GPA peptide enhances Nur77 expression in intestinal epithelial cells to exert a protective effect against DSS-induced colitis. FASEB J. 2020 Nov;34(11):14999-15011. doi: 10.1096/fj.202000391RR. [PMID: 32978839]
[7] Rothe T, Ipseiz N, Faas M, et al. The Nuclear Receptor Nr4a1 Acts as a Microglia Rheostat and Serves as a Therapeutic Target in Autoimmune-Driven Central Nervous System Inflammation. J Immunol. 2017 Apr 14;198(10):3878-3885. doi: 10.4049/jimmunol.1600638. [PMCID: PMC5798579; PMID: 28411187]
[8] Liu W, Li G, Shi J, et al. NR4A1 Acts as a Novel Regulator of Platelet Activation and Thrombus Formation. Circ Res. 2025 Apr 11;136(8):802-824. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325645. [PMCID: PMC11984555; PMID: 40035146]
