Journal for Immunotherapy of Cancer
CD161+CD8+ T细胞与4-1BB信号轴在食管鳞癌中的临床意义及免疫微环境调控机制

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该研究系统揭示了CD161+CD8+ T细胞在食管鳞癌中的独立预后价值及其与4-1BB信号通路的交互机制，为优化免疫治疗策略提供了关键生物标志物组合，提示免疫微环境空间表型可能成为未来疗效预测的核心维度。

 

文献概述

本文《Clinical significance of CD161+CD8+ T cells in the tumor microenvironment of esophageal squamous cell carcinoma and their association with the 4-1BB signaling pathway》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了CD161+CD8+ T细胞在食管鳞癌（ESCC）中的分布特征、临床预后价值及其与4-1BB信号通路的调控关系。通过整合多中心队列、单细胞测序与放射组学建模，研究揭示了该T细胞亚群在抗肿瘤免疫应答中的枢纽作用。

背景知识

食管鳞癌（ESCC）是一种高发且预后极差的恶性肿瘤，尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已应用于临床，但客观缓解率仅约20%，亟需更精准的预测标志物。目前以PD-L1表达和TMB为代表的生物标志物在ESCC中预测效能有限，部分原因在于其高度异质且免疫抑制的肿瘤微环境（TME），常表现为“冷肿瘤”表型，即CD8+ T细胞浸润不足、Treg和MDSC等抑制性细胞富集。此外，CD161（由KLRB1编码）作为NK细胞受体，在CD8+ T细胞中表达定义了一个兼具先天与适应性免疫特性的亚群，其在多种肿瘤中呈现双重功能：在胰腺癌和头颈癌中与良好预后相关，而在肝癌中则表现出“前耗竭”状态，提示其功能高度依赖微环境信号。因此，解析CD161+CD8+ T细胞在ESCC中的具体角色及其调控网络，尤其是与巨噬细胞和共刺激信号如4-1BB（TNFRSF9）/4-1BBL（TNFSF9）的交互，成为突破当前免疫治疗瓶颈的关键切入点。

 

针对食管鳞癌（ESCC）的免疫机制研究，赛业生物提供基于CRISPR/Cas9技术的条件性基因敲除小鼠模型，可用于构建特定组织中基因功能缺失的动物模型，研究如KLRB1（CD161）在T细胞中的作用机制。结合免疫表型分析服务，可系统评估基因编辑小鼠的免疫细胞亚群变化，助力肿瘤免疫微环境机制解析。

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研究方法与核心实验

研究纳入901例ESCC患者，分为手术队列、新辅助化疗（NACT）队列和新辅助免疫化疗（NICT）队列，并结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与多重免疫荧光（mIHC）技术。通过AI驱动的图像分析平台对FFPE组织切片进行CD161+CD8+ T细胞密度量化，结合生存分析验证其预后价值。在机制层面，利用scRNA-seq解析T细胞亚群转录状态，并通过TCR序列追踪克隆关系；同时采用CellChat和NicheNet分析细胞互作网络，重点聚焦TNFRSF9/TNFSF9信号轴。此外，基于增强CT影像构建XGBoost放射组学模型，实现无创预测CD161+CD8+ T细胞浸润水平。

关键结论与观点

• 高肿瘤内CD161+CD8+ T细胞浸润是独立于TNM分期的有利预后因素，显著延长OS和DFS，提示其可作为ESCC风险分层的补充标志物。
• 该细胞亚群在新辅助治疗（尤其是NICT）中与主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）显著相关，预测效能与PD-L1相当，且动态扩增于治疗响应者，表明其可作为实时疗效监测指标。
• scRNA-seq显示CD161+CD8+ T细胞具有细胞毒性和激活特征，并与CD8+ 效应T细胞共享克隆起源，处于分化中间态，提示其为潜在的“免疫前体库”。
• 空间分析证实CD161+CD8+ T细胞与CD68+巨噬细胞在响应者中紧密共定位（平均距离30.9 μm），且TNFSF9（4-1BBL）在巨噬细胞、TNFRSF9（4-1BB）在T细胞中高表达，揭示4-1BB信号轴介导的跨谱系互作网络。
• 基于CT的放射组学模型（XGBoost）可无创预测CD161+CD8+ T细胞浸润（AUC=0.889），并与病理反应相关，为临床决策提供非侵入性工具。

研究意义与展望

该研究将CD161+CD8+ T细胞确立为ESCC中关键的预后与预测性生物标志物，超越传统TNM分期，提示未来风险评估模型应整合免疫表型信息。机制上揭示4-1BB信号在T细胞-巨噬细胞互作中的核心作用，支持靶向4-1BB的激动性抗体联合ICI作为潜在增效策略，尤其在CD161+ T细胞富集人群中。此外，放射组学模型实现“虚拟活检”，有望用于治疗前患者分层，避免无效治疗，推动精准免疫治疗闭环。

 

为深入研究CD161+CD8+ T细胞与巨噬细胞间的4-1BB信号交互，赛业生物提供全人源化HUGO-Ab®抗体小鼠模型，可用于开发靶向TNFRSF9（4-1BB）的高亲和力全人源抗体。结合体外检测平台与肿瘤药效评价服务，可系统评估候选抗体在人源免疫系统重建小鼠中的药效与安全性，加速免疫检查点激动剂的临床前开发。

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结语

本研究从临床、单细胞与影像多维度证实，CD161+CD8+ T细胞不仅是ESCC患者生存的重要独立预测因子，更通过4-1BB/TNFSF9轴与巨噬细胞形成正反馈免疫环路，驱动抗肿瘤免疫应答。其浸润水平可被CT放射组学无创预测，为实现个体化免疫治疗提供了实用工具。从实验室到临床，该发现为ESCC的免疫分型提供了新维度，提示联合评估“效应T细胞储备”与“共刺激信号”状态可能优于单一PD-L1检测。未来，靶向4-1BB通路以激活CD161+ T细胞功能，或利用放射组学指导ICI用药，有望显著提升ESCC患者的长期生存率，成为优化免疫治疗策略的基石。

 

Shao-jun Xu, Chao Chen, Ming-Qiang Ye, Han-Xing Huang, and Shu Chen Chen. Clinical significance of CD161+CD8+ T cells in the tumor microenvironment of esophageal squamous cell carcinoma and their association with the 4-1BB signaling pathway. Journal for Immunotherapy of Cancer.