Tnfrsf9-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Tnfrsf9-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-05519

品系全称

C57BL/6JCya-Tnfrsf9em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-21942-Tnfrsf9-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tnfrsf9-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-05519) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tumor necrosis factor receptor superfamily, member 9
基因别称
4-1BB,A930040I11Rik,CDw137,Cd137,ILA,Ly63
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011612 | Ensembl: ENSMUST00000030808
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~3.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1101059Homozygous mutation of this gene results in enhanced T cell proliferation, decreased B cell IgG production, decreased cytotoxic T cell activity, and increased numbers of erythrocytes, granulocyte macrophages, and multipotential progenitor cells in the bone marrow, blood, and spleen.
Tnfrsf9,也称为CD137或4-1BB,是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一。该基因编码的蛋白是一种重要的共刺激分子,主要表达在活化的T细胞上,尤其是在抗原特异性T细胞上。4-1BB信号通路在T细胞的激活、增殖和生存中发挥重要作用,同时也参与调节免疫应答的强度和持续时间。4-1BB与配体CD137L结合后,可以激活下游的信号通路,如PI3K/AKT、NF-κB和MAPK等,从而促进T细胞的增殖和效应功能。此外,4-1BB信号通路还可以抑制T细胞的凋亡,增强T细胞的存活能力。因此,4-1BB信号通路在免疫调节和肿瘤免疫治疗中具有重要的作用。

在非小细胞肺癌中,T细胞浸润程度和功能状态与患者的预后密切相关。研究表明,肿瘤浸润的CD8+ T细胞在经历耗竭的同时,还存在两种状态,即“前耗竭”和耗竭状态。与耗竭T细胞相比,“前耗竭”T细胞的比例较高与肺腺癌的较好预后相关[1]。此外,肿瘤调节性T细胞(Tregs)在肿瘤微环境中也发挥重要作用。研究发现,Tregs的表型具有异质性,TNFRSF9的表达呈现双峰分布,TNFRSF9是Tregs活化的一个标志物。活化Tregs的基因特征,包括IL1R2,与肺腺癌的不良预后相关[1]。

在自身免疫性糖尿病中,Tnfrsf9基因被认为是Idd9.3易感位点的候选基因。研究发现,Tnfrsf9基因的等位基因差异可以导致CD137+调节性T细胞和血清可溶性CD137水平的差异积累[2]。这表明,Tnfrsf9基因在调节性T细胞的发育和功能中发挥重要作用,并可能影响自身免疫性糖尿病的发病机制。

在多发性骨髓瘤的CAR T细胞治疗中,BCMA是CAR T细胞的一个有吸引力的靶点。CAR T细胞的设计通常包含一个抗原识别域、一个T细胞激活域和一个共刺激域。4-1BB作为共刺激域之一,可以增强CAR T细胞的活性和功能[3]。此外,4-1BB信号通路还可以增强T细胞的免疫突触形成和炎症基因的激活,从而提高CAR T细胞的疗效[5]。

在原发性免疫调节障碍中,Tnfrsf9基因的缺陷与自身免疫淋巴增生综合征(ALPS)样表型相关。ALPS是一种由于Fas-FasL通路凋亡缺陷导致的疾病,表现为良性慢性淋巴增生、自身免疫和淋巴瘤风险增加。研究发现,TNFRSF9基因缺陷可以导致CD137+调节性T细胞的积累和EB病毒感染的增加,从而引发ALPS样表型[4]。

在乳腺癌中,GalCer作为一种抗凋亡分子,可以上调BCL2基因的表达,下调TNFRSF1B和TNFRSF9基因的表达,从而影响细胞的凋亡和存活。此外,GalCer还可以增加Bcl-2 mRNA的稳定性,并降低P53的表达和活性,进一步促进乳腺癌细胞的存活[6]。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤中,LMO2和TNFRSF9基因的表达水平与患者的预后相关。研究发现,LMO2和TNFRSF9基因的低表达与患者的低国际预后指数相关,提示这两个基因可能参与了淋巴瘤的发生和发展[7]。

在肝细胞癌中,PD-1阻断疗法可以增强Tregs的积累,而Nrp-1和4-1BB是Tregs组织适应和功能的调节因子。研究发现,Nrp-1+ 4-1BB- Tregs在淋巴组织中逐渐发展为Nrp-1- 4-1BB+ Tregs,并迁移到肿瘤组织中。此外,靶向Nrp-1可以消除PD-1阻断疗法引起的Tregs积累,并增强4-1BB激动剂的治疗效果[8]。

在慢性活动性EB病毒感染中,PIK3CD和TNFRSF9基因的缺陷可以导致T细胞淋巴增生性疾病。研究发现,TNFRSF9基因的突变导致CD137表达缺失,而PIK3CD基因的突变导致PI3K信号通路异常激活,从而影响T细胞的增殖和凋亡,并促进EB病毒感染[9]。

综上所述,Tnfrsf9基因在免疫调节和肿瘤免疫治疗中具有重要的作用。4-1BB信号通路可以增强T细胞的活性和功能,并抑制T细胞的凋亡,从而影响免疫应答的强度和持续时间。在多种疾病中,Tnfrsf9基因的表达和功能与患者的预后相关,提示该基因可能参与了疾病的发生和发展。因此,深入研究Tnfrsf9基因的功能和作用机制,有助于开发新的免疫调节和肿瘤免疫治疗策略,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Guo, Xinyi, Zhang, Yuanyuan, Zheng, Liangtao, Yan, Tiansheng, Zhang, Zemin. 2018. Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing. In Nature medicine, 24, 978-985. doi:10.1038/s41591-018-0045-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29942094/
2. Forsberg, Matthew H, Foda, Bardees, Serreze, David V, Chen, Yi-Guang. 2019. Combined congenic mapping and nuclease-based gene targeting for studying allele-specific effects of Tnfrsf9 within the Idd9.3 autoimmune diabetes locus. In Scientific reports, 9, 4316. doi:10.1038/s41598-019-40898-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30867509/
3. van de Donk, Niels W C J, Usmani, Saad Z, Yong, Kwee. . CAR T-cell therapy for multiple myeloma: state of the art and prospects. In The Lancet. Haematology, 8, e446-e461. doi:10.1016/S2352-3026(21)00057-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34048683/
4. López-Nevado, Marta, González-Granado, Luis I, Ruiz-García, Raquel, Neth, Olaf, Allende, Luis M. 2021. Primary Immune Regulatory Disorders With an Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome-Like Phenotype: Immunologic Evaluation, Early Diagnosis and Management. In Frontiers in immunology, 12, 671755. doi:10.3389/fimmu.2021.671755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34447369/
5. Singh, Nathan, Frey, Noelle V, Engels, Boris, Gill, Saar, Ruella, Marco. 2021. Antigen-independent activation enhances the efficacy of 4-1BB-costimulated CD22 CAR T cells. In Nature medicine, 27, 842-850. doi:10.1038/s41591-021-01326-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33888899/
6. Suchanski, Jaroslaw, Reza, Safoura, Urbaniak, Anna, Kocbach, Bartlomiej, Ugorski, Maciej. 2024. Galactosylceramide Upregulates the Expression of the BCL2 Gene and Downregulates the Expression of TNFRSF1B and TNFRSF9 Genes, Acting as an Anti-Apoptotic Molecule in Breast Cancer Cells. In Cancers, 16, . doi:10.3390/cancers16020389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38254878/
7. Omidvar, Nader, Tekin, Nilgun, Conget, Paulette, Padua, Rose Ann, Carr, Robert. 2020. Identification of a Patient Cohort with Relapsing Diffuse Large B-Cell Lymphoma with a Low International Prognostic Index in PET/CT Using a 2-Gene (LMO2/TNFRSF9) Scoring System. In Acta haematologica, 143, 600-602. doi:10.1159/000505605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32187599/
8. Wu, Qinchuan, Pan, Caixu, Zhou, Yuan, Zhou, Lin, Zheng, Shusen. 2023. Targeting neuropilin-1 abolishes anti-PD-1-upregulated regulatory T cells and synergizes with 4-1BB agonist for liver cancer treatment. In Hepatology (Baltimore, Md.), 78, 1402-1417. doi:10.1097/HEP.0000000000000320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36811396/
9. Rodriguez, Rémy, Fournier, Benjamin, Cordeiro, Debora Jorge, Neven, Bénédicte, Latour, Sylvain. 2019. Concomitant PIK3CD and TNFRSF9 deficiencies cause chronic active Epstein-Barr virus infection of T cells. In The Journal of experimental medicine, 216, 2800-2818. doi:10.1084/jem.20190678. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31537641/