Bioactive Materials
通过竞争性粘附抑制深静脉血栓形成的人工血小板

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该研究为深静脉血栓（DVT）治疗提供了全新的双重机制策略，即利用人工血小板通过GPIbα–vWF轴实现竞争性粘附阻断，并靶向释放STING抑制剂调控内皮炎症，为DVT的精准干预提供了可转化的生物材料设计范式。

 

文献概述

本文《Artificial platelets suppressing deep vein thrombosis via competitive adhesion》，发表于《Bioactive Materials》杂志，系统探讨了内皮细胞中STING信号通路在深静脉血栓形成中的核心作用，并提出了一种基于竞争性粘附机制的新型人工血小板（Pm@Fng）治疗策略。研究整合单细胞RNA测序、基因敲除验证与人工智能辅助药物筛选，揭示了cGAS–STING–NLRP3轴驱动内皮功能障碍和病理性血小板粘附的分子机制。作者进一步构建了负载STING抑制剂forsythoside A（FA）的仿生纳米颗粒，实现靶向递送与微环境响应性释放。该工作不仅深化了对DVT发病机制的理解，也为开发兼具物理阻断与生物调节功能的抗血栓材料提供了创新路径。

背景知识

深静脉血栓（DVT）是导致心血管疾病相关死亡的第三大原因，其主要风险在于血栓脱落引发肺栓塞（PE），临床防治仍面临巨大挑战。根据Virchow三要素，内皮损伤是DVT启动的关键因素，其引发的粘附分子（如ICAM-1、VCAM-1、P-selectin）过度表达，介导血小板与白细胞的异常粘附，形成促血栓微环境。然而，目前抗凝治疗（如肝素、DOACs）虽能抑制凝血级联，却无法修复内皮损伤，停药后复发率高达15%。此外，介入治疗可能加重内皮损伤，加剧炎症反应。因此，靶向内皮-血小板相互作用的上游调控机制成为研究热点。近年来，cGAS–STING通路被发现参与多种血管炎症疾病，但其在DVT中调控内皮粘附分子表达的具体机制尚不明确。本研究正是基于这一知识缺口，切入STING信号在内皮细胞中的活化机制，并探索其作为治疗靶点的潜力，为开发兼具内皮保护与抗粘附功能的新型疗法提供了理论依据。

 

针对本研究中涉及的STING信号通路与深静脉血栓（DVT）机制，推荐使用赛业生物的基因敲除小鼠服务。该服务可提供全身性或组织特异性（如内皮细胞）STING基因敲除小鼠模型，帮助研究人员在体内验证STING在血管炎症和血栓形成中的功能。结合IVC结扎模型，可系统评估基因缺失对血栓大小、内皮完整性及炎症因子表达的影响，为机制研究提供可靠动物模型支持。

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研究方法与核心实验

作者采用小鼠下腔静脉结扎（IVC）模型构建深静脉血栓，结合scRNA-seq技术对血栓组织进行单细胞转录组分析，识别出内皮细胞中Tmem173（编码STING）显著上调，提示其在DVT中的潜在作用。通过STING基因敲除（STING−/−）小鼠模型，验证了STING缺失可显著减少血栓体积、重量及长度，并降低VCAM-1、ICAM-1和vWF表达，同时抑制NLRP3炎性小体活化和内皮焦亡。利用AlphaFold2预测STING蛋白结构，结合AI虚拟筛选，从天然产物库中鉴定出forsythoside A（FA）为高效STING抑制剂，并通过表面等离子共振（SPR）和siRNA敲降实验证实其直接结合与功能依赖性。

基于上述机制，作者构建了仿生人工血小板Pm@Fng：以甲基丙烯酰化透明质酸–苯硼酸（HAMA–PBA）为骨架，负载FA形成纳米凝胶（Fng），再通过膜挤出技术包裹激活的血小板膜（APMVs）。该设计利用APMVs表面的GPIbα与损伤内皮暴露的vWF高亲和力结合，实现靶向定位；同时，血栓微环境的酸性pH和高ROS触发硼酸酯键断裂，释放FA以抑制STING–NLRP3通路。体外实验验证了Pm@Fng的粒径、稳定性、药物释放动力学及细胞相容性，confocal成像确认膜与纳米凝胶的成功融合。

关键结论与观点

• 单细胞测序揭示DVT血栓微环境中内皮细胞特异性激活cGAS–STING通路，驱动NLRP3炎性小体活化和粘附分子表达，为靶向内皮炎症提供了新机制。[数据发现] + [对后续疾病机制研究的指导意义]
• STING基因敲除显著减轻小鼠DVT表型，降低血栓负荷并改善内皮完整性，证实STING是促血栓形成的关键调控节点。[数据发现] + [对后续靶点验证实验的指导意义]
• AI辅助筛选鉴定forsythoside A为高效STING抑制剂，SPR和功能实验验证其直接结合并抑制STING–TBK1–IRF3磷酸化，为抗炎抗血栓药物开发提供新候选分子。[数据发现] + [对后续药物筛选实验的指导意义]
• 人工血小板Pm@Fng通过GPIbα–vWF介导的竞争性粘附，优先占据内皮损伤位点，阻断循环血小板粘附；同时在酸性/ROS环境下响应性释放FA，实现局部抗炎。[数据发现] + [对后续药物递送系统设计的指导意义]
• 在DVT小鼠模型中，Pm@Fng显著减少血栓形成（30%，p < 0.001），并保护内皮结构，表明其双重机制协同增强治疗效果。[数据发现] + [对后续临床前药效评价的指导意义]

研究意义与展望

该研究为DVT治疗提供了从“抗凝”到“内皮保护+粘附阻断”的范式转变。传统抗凝药物仅作用于凝血级联，而Pm@Fng通过物理竞争与生化调控双重机制，精准干预血栓起始阶段的内皮-血小板互作，有望降低出血风险。这种仿生递送系统的设计思路可拓展至其他涉及内皮损伤的疾病，如动脉粥样硬化、COVID-19相关凝血病等。

在药物开发层面，forsythoside A作为天然来源的STING抑制剂，具备良好的成药潜力，未来可通过结构优化提升其药代动力学性质。同时，该研究强调了cGAS–STING通路在血管炎症中的核心地位，提示其可能成为多种血栓性疾病的共同干预靶点。在临床监测中，可探索STING活性或下游炎症因子作为DVT复发风险的生物标志物。此外，Pm@Fng的响应性释放机制为智能纳米药物的设计提供了模板，推动个性化抗血栓治疗的发展。

 

为深入研究forsythoside A（FA）的抗炎与抗血栓作用机制，推荐使用赛业生物的基因敲入与人源化小鼠模型服务。通过构建携带人源STING突变或荧光报告基因的KI小鼠，可实现对药物靶点的精准模拟与动态监测。此外，人源化模型有助于评估候选药物在更接近人体生理环境中的疗效与安全性，加速从基础研究到临床转化的进程。

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结语

本研究系统揭示了STING信号通路在深静脉血栓形成中的关键作用，提出并验证了一种基于竞争性粘附机制的仿生人工血小板Pm@Fng。该策略巧妙结合了物理阻断与生化调控双重功能：一方面利用激活血小板膜表面的GPIbα与内皮vWF结合，抢占粘附位点，阻止内源性血小板聚集；另一方面在血栓酸性/高活性氧微环境中响应性释放STING抑制剂forsythoside A，抑制内皮炎症与粘附分子表达，打破“损伤-粘附-炎症-再损伤”的恶性循环。这一设计不仅显著减少血栓负荷，更重要的是保护了内皮完整性，从根本上改善了血栓微环境。从实验室到临床转化的视角看，Pm@Fng代表了从传统抗凝向精准修复与调控的升级，其仿生递送平台具有高度可拓展性，可适配不同靶点与药物，为深静脉血栓及其他内皮损伤相关疾病提供了全新的治疗范式。该研究为未来开发兼具靶向性、响应性与生物相容性的智能纳米药物奠定了坚实基础，有望重塑DVT的照护体系，降低复发与并发症风险，提升患者长期预后。

 

Shenglin Ye, Xiaolong Du, Sujun Chen, Nan Hu, and Xiaoqiang Li. Artificial platelets suppressing deep vein thrombosis via competitive adhesion. Bioactive Materials.