Nature Microbiology
Superinfection促进缺陷型HIV-1前病毒的复制与多样化
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本研究揭示了在非抑制性病毒血症（NSV）患者中，缺陷型HIV-1前病毒通过超感染机制在体内复制和多样化，挑战了传统观点，为HIV-1病毒动态提供了新的理解。
文献概述
本文《Superinfection promotes replication and diversification of defective HIV-1 proviruses in people with non-suppressible viraemia》发表于《Nature Microbiology》杂志，回顾并总结了在长期抗逆转录病毒治疗（ART）下仍无法清除病毒血症的HIV-1患者中的病毒动态机制。研究发现，这些患者体内存在大量共享相同致命缺失但基因组高度多样化的缺陷型前病毒，其复制依赖于完整病毒的超感染。该发现为缺陷型干扰颗粒（DIPs）在HIV-1中的存在提供了首次直接证据，并揭示了其在体内传播的机制。
背景知识
HIV-1是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病原体，其基因组整合入宿主基因组后形成前病毒，成为病毒潜伏和持续感染的核心因素。尽管ART能够有效抑制病毒复制，但潜伏病毒库的稳定存在是治愈的主要障碍。已有研究指出，超过90%的前病毒因缺失或超突变而缺陷，传统观点认为这些病毒无法复制，因此是进化死胡同。然而，部分缺陷型前病毒仍可表达RNA和蛋白，并可能通过未知机制导致非抑制性病毒血症（NSV）。缺陷型干扰颗粒（DIPs）是RNA病毒中常见的现象，其基因组缺失包装信号或复制必需基因，但依赖完整病毒提供病毒蛋白进行复制。尽管在实验模型中已有HIV-1 DIP的研究，但在真实感染者中尚无报道。本文首次在两名长期ART治疗但无法抑制病毒载量的个体中发现具有相同缺失但高度多样化的缺陷型前病毒，并通过实验验证其可通过超感染机制复制和传播，进一步挑战了传统对缺陷型病毒的认知。
研究方法与实验
研究者对两名长期抗逆转录病毒治疗（ART）但持续低水平病毒血症（NSV）的HIV-1患者进行了前病毒基因组测序，并通过数字PCR（dPCR）和定量病毒出芽分析（QVOA）评估缺陷型前病毒的复制能力。通过构建携带相同缺失的分子克隆，并在细胞共感染模型中测试其对完整病毒的干扰效应，验证了缺陷型病毒在超感染条件下的复制能力。此外，研究还利用单细胞测序技术在体内检测到同时携带完整与缺陷型前病毒的细胞，直接支持超感染传播机制的存在。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究揭示了缺陷型前病毒在特定条件下仍可复制和传播，挑战了传统认为其为进化死胡同的观点。这一机制可能广泛存在于长期未被抑制的HIV-1感染者中，对病毒库的动态变化和免疫逃逸具有重要意义。未来研究可进一步评估缺陷型病毒在更多NSV患者中的普遍性，并探索其在免疫识别、抗体反应和治疗策略中的影响。
结语
本研究首次在长期抗逆转录病毒治疗（ART）仍无法实现病毒抑制的个体中，发现缺陷型HIV-1前病毒的广泛存在。这些前病毒共享相同的致命缺失，但基因组其他区域高度多样化，表明其在超感染条件下持续复制。研究通过分子克隆、细胞共感染和单细胞测序等实验手段，验证了缺陷型病毒RNA可被包装并整合，且在超感染下具备传播能力。尽管缺陷型病毒可干扰完整病毒复制，其临床影响有限，未能有效延缓疾病进展。这一发现改变了对缺陷型病毒的传统认知，揭示其在体内持续存在和演化的新机制，为HIV-1病毒库的复杂性提供了新的研究视角，也为未来治疗策略的设计提供了理论基础。
