J Immunother Cancer（Journal for Immunotherapy of Cancer）
克隆性造血与非小细胞肺癌免疫检查点治疗反应降低相关

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本研究首次在非小small cell lung cancer（NSCLC）患者中揭示克隆性造血（CH）对免疫检查点抑制剂（atezolizumab）疗效的不利影响，提示CH作为潜在生物标志物在患者分层中的作用，为优化免疫治疗策略提供新方向。

 

文献概述
本文《Clonal hematopoiesis is associated with reduced response to atezolizumab in non-small cell lung cancer》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了克隆性造血（CH）在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中的不良预后关联。研究基于1,281名接受抗PD-L1治疗的患者数据，首次在单一肿瘤类型中提供统计学显著证据，支持CH作为预测性生物标志物的潜力。

背景知识
克隆性造血（CH）是指携带特定体细胞突变（如DNMT3A、TET2等）的造血干细胞克隆扩增，常见于老年个体。尽管CH与心血管疾病、炎症性疾病等密切相关，其在癌症免疫治疗中的作用尚不明确。当前研究主要集中在CH对CAR-T细胞治疗的促进作用，但在实体瘤中，尤其是NSCLC的免疫检查点抑制剂（如atezolizumab）疗效研究仍属空白。NSCLC是全球致死率较高的恶性肿瘤，免疫治疗虽显著改善预后，但仍有大量患者无响应，亟需新型生物标志物以优化治疗策略。本研究填补了这一空白，提示CH可能影响抗PD-L1治疗的客观疗效，为后续机制研究和个性化治疗提供切入点。

 

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研究方法与实验
研究团队对来自五个抗PD-L1临床试验（FIR、POPLAR、IMpower110、IMpower150、IMpower131）的1,281例NSCLC患者进行了基线血液全外显子测序分析。通过多变量逻辑回归模型调整年龄、性别及吸烟史，评估CH携带者在抗PD-L1与对照组（化疗或观察组）中对治疗反应的差异。进一步采用随机效应荟萃分析方法，验证CH对治疗反应的影响。同时，研究者还比较了CH携带者与非携带者在基线免疫细胞计数、免疫相关不良事件（irAE）等方面的变化。

关键结论与观点

• CH携带者（VAF≥2%）在抗PD-L1治疗组中客观疗效显著降低（OR=1.69，p=0.02），而在对照组中未见显著关联（OR=0.61，p=0.16）。
• CH携带者中绝对白细胞及淋巴细胞计数显著下降，提示CH可能通过影响基础免疫状态降低ICI疗效。
• 在PD-L1阳性患者中，CH仍与较差的治疗反应相关（OR=1.66，p=0.03），且调整PD-L1表达水平后效应保持一致。
• CH效应在不同驱动基因（如DNMT3A、TET2）中存在差异，其中DNMT3A突变可能对疗效影响更显著，而TET2突变影响较小。
• CH与免疫相关不良事件（irAE）无显著关联，提示其对免疫激活的负面影响可能不涉及系统性自身免疫反应。

研究意义与展望
本研究首次在NSCLC中揭示CH对ICI疗效的不良影响，为个性化治疗决策提供潜在生物标志物。未来研究需进一步解析CH如何影响肿瘤微环境、免疫细胞浸润及炎症信号通路，探索靶向CH相关炎症因子以增强抗肿瘤免疫应答的策略。此外，需在更大样本、多癌种中验证CH的预测价值，并结合TMB、HLA多样性等多组学数据完善疗效预测模型。

 

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结语
本文通过大规模多试验数据分析，首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中揭示克隆性造血（CH）对免疫检查点抑制剂（atezolizumab）疗效的不良影响。研究发现，CH携带者在抗PD-L1治疗中客观缓解率显著下降，且与白细胞及淋巴细胞计数减少相关，提示CH可能通过基础免疫状态影响治疗反应。尽管CH在CAR-T治疗中显示促进作用，但在实体瘤ICI中却呈现抑制作用，强调其在不同治疗背景下的复杂性。未来研究需结合肿瘤微环境分析、免疫细胞浸润测序及炎症因子调控机制，深入解析CH如何影响免疫治疗响应。本研究为优化NSCLC免疫治疗策略提供了新的生物标志物线索，也为个性化治疗与机制验证奠定基础。

 

Vylyny Chat, Kipper Fletez-Brant, Minu Srivastava, Mark I McCarthy, and Christian Hammer. Clonal hematopoiesis is associated with reduced response to atezolizumab in non-small cell lung cancer. Journal for Immunotherapy of Cancer.