Circulation Research
血管平滑肌与内皮细胞间的TNF信号通路在肥胖中升高血压
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本研究首次揭示了肥胖诱导高血压中，血管平滑肌细胞（SMCs）通过旁分泌TNF信号作用于内皮细胞（ECs）的TNFRI受体，从而升高血压的机制。通过平滑肌或内皮细胞特异性基因敲除模型，研究者发现删除SMC来源的TNF或EC来源的TNFRI可有效改善内皮功能并降低血压，为高血压治疗提供了新的靶点。
文献概述
本文《Paracrine Smooth Muscle-To-Endothelial Signaling via TNF Elevates Blood Pressure in Obesity》，发表于Circulation Research杂志，回顾并总结了肥胖诱导高血压中平滑肌细胞（SMCs）与内皮细胞（ECs）之间的旁分泌信号通路。研究通过小鼠模型和人类样本分析发现，TNF在肥胖小鼠和人类的小动脉SMCs中特异性上调，且TNF与其受体TNFRI在内皮突触（MEPs）共定位。研究进一步表明，SMC特异性敲除TNF或EC特异性敲除TNFRI可有效改善TRPV4通道活性、增强内皮依赖性舒张并降低血压，而全身TNF阻断疗法则效果有限。
背景知识
肥胖是心血管疾病的重要风险因素，其中内皮功能障碍和慢性低度炎症是其主要特征。TNF是一种关键的炎症因子，传统上认为主要来源于免疫细胞，但本研究发现其在小动脉SMCs中特异性升高，且主要通过TNFRI发挥作用。TRPV4EC通道是调节内皮Ca2+信号和舒张反应的关键靶点，其活性在肥胖中受到过氧亚硝基阴离子（PN）的抑制。iNOS是PN生成的关键酶，研究进一步发现TNF-SMC/TNFRI-EC信号轴可调控iNOS表达，影响TRPV4EC活性，从而升高血压。本研究的切入点在于利用细胞特异性基因敲除小鼠和人类样本，首次系统性地揭示TNF信号在血管壁中的旁分泌机制及其对血压调节的影响，为肥胖相关高血压的靶向治疗提供了新思路。
研究方法与实验
研究者通过流式细胞术分析高脂饮食（HFD）小鼠及人类小动脉SMCs和ECs中的炎症因子水平，结合SMC或EC特异性TNF和TNFRI敲除小鼠模型，利用压力肌动描记、Ca2+成像和PN检测等技术评估内皮功能及TRPV4通道活性。此外，研究还使用TAPI-1抑制TNF释放，并通过R7050和JSH-23等抑制TNFRI和NF-κB通路，评估对血压和内皮功能的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了平滑肌细胞来源的TNF通过旁分泌信号作用于内皮TNFRI，调控TRPV4EC通道并升高血压的机制，为肥胖相关高血压的靶向治疗提供了新思路。未来可进一步研究该信号轴在其他代谢紊乱或心血管疾病中的作用，并开发更具选择性的TNFRI抑制剂用于临床转化。此外，结合基因编辑和药理学方法，探索TNF/TNFRI在不同组织中的功能异质性，将有助于开发更精准的治疗策略。
结语
本研究系统揭示了肥胖状态下平滑肌细胞（SMCs）来源的TNF通过旁分泌机制作用于内皮细胞（ECs）的TNFRI受体，激活下游iNOS/PN通路，抑制TRPV4EC通道功能，导致内皮依赖性舒张受损，最终升高血压。这一机制在肥胖小鼠和人类样本中均得到验证，且SMC特异性敲除TNF或EC特异性敲除TNFRI均可有效改善内皮功能并降低血压，而全身TNF阻断疗法效果有限。研究进一步发现，抑制TNFRI或NF-κB通路可恢复TRPV4EC通道活性，降低PN水平，改善血管功能。这些发现为肥胖相关高血压的精准治疗提供了新的分子靶点，并为未来开发选择性TNFRI抑制剂或NF-κB调节剂提供了理论基础。整体而言，该研究不仅拓展了我们对肥胖诱导高血压机制的理解，也为开发细胞类型特异性靶向治疗策略奠定了基础。
