Journal for ImmunoTherapy of Cancer
工程化下一代抗体与细胞免疫疗法

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文献概述
本文《Constructing the cure: engineering the next wave of antibody and cellular immune therapies》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了下一代免疫治疗策略的发展，包括双特异性抗体、工程化T细胞、肿瘤微环境（TME）重编程、体内基因编辑等。文章还讨论了如何通过合成生物学、人工智能和多组学技术提升免疫疗法的精准性和可及性。

背景知识
近年来，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤和部分实体瘤中取得了持久缓解，但仍面临耐药性、免疫相关不良事件和TME抑制等挑战。下一代免疫疗法正在通过多重免疫功能整合、增强持久性、局部免疫激活等策略来提升疗效。例如，武装溶瘤病毒、合成细胞因子、免疫细胞重编程等。此外，人工智能和机器学习正被用于预测免疫原性、优化治疗组合并减少脱靶毒性。文章强调，未来成功将依赖于跨学科合作、制造流程标准化和政策支持，以推动免疫疗法向更安全、持久和广泛适用的方向发展。

研究方法与实验
文章从免疫疗法历史演进出发，系统回顾了从1950年代至今的主要治疗策略发展，包括微生物疗法、细胞因子、单抗、TIL、CAR-T、双特异性抗体和溶瘤病毒等。研究团队还分析了多个临床试验和临床前研究，评估下一代免疫疗法的构建策略，如武装CAR-T细胞、合成免疫细胞因子、基因编辑平台和体内重编程等。此外，文章讨论了AI在靶点预测、组合优化和毒性管理中的应用。

关键结论与观点

• 下一代免疫疗法通过工程化构建体提升肿瘤特异性、持久性和安全性，如武装CAR-T、合成细胞因子和逻辑门控设计。
• 双特异性和三特异性抗体在血液肿瘤和实体瘤中展现更强疗效，同时通过结合免疫检查点或共刺激受体进一步增强抗肿瘤活性。
• 免疫刺激性抗体偶联物（ISACs）和溶瘤病毒（OVs）通过局部激活DC、巨噬细胞或T细胞，提高抗肿瘤免疫应答。
• 人工智能和机器学习加速靶点发现、患者分层和制造流程优化，推动个性化和精准免疫治疗发展。
• 实体瘤治疗仍面临抗原异质性、TME免疫抑制和细胞浸润不足等挑战，需要更复杂和组合策略。
• 文章强调，未来成功需要协调科学、临床、制造与政策，以实现全球患者可及性。

研究意义与展望
本文为下一代免疫疗法提供了蓝图，强调工程化策略在提高治疗效果、减少毒性、增强持久性和克服TME免疫抑制中的关键作用。未来方向包括通用CAR-T、体内基因编辑、AI辅助设计、多组学驱动的患者分层，以及标准化制造流程以降低成本并提高可及性。研究还指出，跨学科合作与政策支持是推动这些疗法进入临床实践的核心驱动力。

 

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结语
免疫肿瘤学的快速发展正在重塑癌症治疗的格局，工程化免疫构建体如双特异性抗体、武装细胞疗法、ISACs和体内基因编辑为解决耐药性和毒性问题提供了新路径。尽管实体瘤治疗仍面临显著挑战，合成生物学和AI技术为个性化和精准治疗提供了强大支持。未来十年，如何优化制造流程、提升临床转化效率、并确保全球患者可及性，将成为研究和产业界共同面对的关键任务。

 

文献来源：
Stefanie R Bailey, Eric Bartee, Kyle G Daniels, Chrystal M Paulos, and Avery D Posey Jr. Constructing the cure: engineering the next wave of antibody and cellular immune therapies. Journal for Immunotherapy of Cancer.