Journal for Immunotherapy of Cancer
新型新辅助PD-1阻断疗法为dMMR早期实体瘤患者带来新希望

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该研究首次系统评估了PD-1阻断在错配修复缺陷(dMMR)早期实体瘤患者中的新辅助治疗潜力，发现其在避免手术的同时实现高临床完全缓解率，为精准免疫治疗提供新方向。

 

文献概述
本文《Neoadjuvant PD-1 blockade: a new treatment option for patients with early-stage mismatch repair deficient solid tumors》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了新辅助PD-1阻断疗法在早期dMMR实体瘤患者中的应用，研究其在非手术治疗中的有效性及安全性。文章指出，dMMR状态可有效预测PD-1阻断疗法的临床获益，为患者提供更少侵入性干预的选择。

背景知识
DNA错配修复缺陷（dMMR）是肿瘤免疫治疗中关键的生物标志物，与高微卫星不稳定性（MSI-H）密切相关，常用于预测PD-1或PD-L1阻断疗法的疗效。传统治疗如手术、放化疗常伴随显著副作用，而PD-1阻断剂如dostarlimab在新辅助阶段的应用可能减少或替代手术。然而，dMMR仅存在于约3%的实体瘤中，且对于错配修复正常（pMMR）患者疗效有限，因此亟需进一步探索其他免疫治疗策略。此外，如何有效评估免疫治疗响应，如通过ctDNA动态监测，成为新辅助治疗期间的重要挑战。研究强调了多组学技术在识别免疫抑制通路、设计联合治疗中的关键作用。

 

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研究方法与实验
研究纳入124名可接受根治性手术的早期dMMR实体瘤患者，给予新辅助dostarlimab治疗（每3周一次，持续6个月），随后评估临床缓解率、无复发生存期、不良反应及基因组变化。患者分为直肠癌队列（Cohort 1）和非直肠癌队列（Cohort 2）。主要终点为总体缓解率及12个月持续缓解率，次要终点包括安全性、基因组变化及临床评估策略与疗效的相关性。

关键结论与观点

• 在117名可评估患者中，92%无复发生存期达2年，提示PD-1阻断在早期dMMR肿瘤中具有高缓解率。
• 约60%患者经历低等级可逆不良反应，仅5例出现3级不良反应，1例4级，显示新辅助PD-1治疗安全性良好。
• 直肠癌队列（Cohort 1）中所有49名完成治疗的患者均实现临床完全缓解，选择非手术治疗。
• 非直肠癌队列中65%（54例中35例）实现临床完全缓解，部分患者即使未完全缓解，术后也显示肿瘤退缩。
• ctDNA监测在治疗期间有效预测临床缓解，完全缓解患者ctDNA迅速清除，而未缓解者ctDNA仍可检测到。
• 部分患者在完成治疗后复发，但其中4名通过额外dostarlimab剂量或淋巴结切除实现再次缓解，提示治疗仍有挽救潜力。

研究意义与展望
该研究为dMMR实体瘤患者提供非手术治疗新选择，显著提升生活质量。未来需更大规模随机对照研究验证总生存期改善，并探索联合治疗策略以提升pMMR患者的疗效。ctDNA监测作为高优先级生物标志物，可优化新辅助免疫治疗评估体系，减少侵入性检测需求。

 

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结语
本研究展示了PD-1阻断疗法在新辅助阶段对dMMR早期实体瘤患者的显著疗效与良好安全性。研究团队通过多维度评估，发现ctDNA在治疗响应监测中具有高度预测价值，为临床实践提供重要参考。尽管dMMR仅占实体瘤的3%，该疗法为特定患者群体提供了避免手术、减少治疗相关副作用的机会。未来研究应聚焦于如何扩展此类疗法至pMMR患者，并开发多组学策略以识别免疫抗性机制，从而设计更有效的联合治疗方案。此外，如何最小侵入性地评估疗效，如通过ctDNA、影像学或特定临床检查，将成为优化新辅助免疫治疗路径的关键。

 

Kristin G Anderson and Antoni Ribas. Neoadjuvant PD-1 blockade: a new treatment option for patients with early-stage mismatch repair deficient solid tumors. Journal for Immunotherapy of Cancer.