在科学研究中，免疫缺陷小鼠和大鼠都起着关键作用，尤其是在肿瘤研究、免疫学和药物开发领域。免疫缺陷小鼠因其体型小、繁殖快、成本低，通常用于大规模筛选和实验；相比之下，免疫缺陷大鼠则因其体型较大、器官更接近人类、可提供更多生理样本，并且适合复杂外科操作和慢性疾病的长期研究，因此在特定应用中更具优势。近年来，基因编辑技术的快速发展实现了基因编辑大鼠模型构建的“自由”，某种程度上也消除了小鼠的一个主要优势。那么，在什么情况下免疫缺陷大鼠更为合适？接下来，我们将深入探讨免疫缺陷大鼠的特点与优势。

 

图1 免疫缺陷小鼠和大鼠模型的发展历程[1]

 

大鼠的先天优势：体型大&遗传多样性高

尽管免疫缺陷小鼠已广泛应用于体内免疫反应研究及人源化模型构建，但其小体型及与人类免疫系统的生物学差异限制了某些应用。相比之下，大鼠体型约为小鼠的10倍，更适合复杂操作，如外科手术、器官移植和成像研究[2]。因此，大鼠能够承受更大肿瘤负荷，便于插管和血样采集，更大的体型使其能够提供更丰富的生理样本，例如大鼠每周可采集的血液量约为小鼠的10倍（约1.2毫升），这在白血病和淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤研究中显得尤为优势显著[2-3]。此外，大鼠在生理和代谢上更接近人类，尤其在心血管和肝脏功能方面，使研究结果更具临床相关性。大鼠行为复杂且较可预测，研究结果更易转化为人类的功能、认知和行为表现。大鼠寿命通常较长，适合长期慢性疾病研究及药物疗效监测。在遗传多样性方面，小鼠近交系多来源于宠物缎子鼠（Fancy mouse），遗传多样性有限；而实验大鼠则多由野生大鼠繁殖驯化而来，甚至与野生大鼠回交，因而其遗传多样性显著高于小鼠[2]。

 

图2 常见实验室大鼠的来源、特点、优势和用途[4]

 

大鼠的进阶优势：与人更相似的免疫特性

在免疫特性方面，大鼠在多个方面与人类更为相似，因而在某些疾病模型中表现出更接近人类的病理特征。大鼠与人类的活化T细胞在某些表面分子的表达上相似性更高，如主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类和FoxP3分子，这在小鼠中较少见[5]。此外，人类和大鼠的巨噬细胞均可检测到CD8和CD4，而小鼠则缺乏此类表达[5-6]。在补体系统方面，多数近交系小鼠的血清补体水平显著低于大鼠和人类，而大鼠的补体水平更接近人类，这在研究涉及补体的免疫反应时尤为重要[6-7]。

 

 

 

图3 免疫缺陷大鼠的血清补体水平和CDC效应与人类相似，且远高于同基因敲除的免疫缺陷小鼠[6]

 

 

在某些肿瘤研究中，大鼠也表现出特定优势。与小鼠相比，大鼠的乳腺结构更接近人类，肿瘤呈导管起源和激素依赖性特点。大鼠能够自发或经诱导生成激素受体阳性乳腺癌，病理学特征上更接近人类乳腺癌，使其成为乳腺癌研究的理想模型[8]。此外，近年来基因编辑技术的发展使得大鼠基因编辑几乎与小鼠同样便捷，极大提升了新型大鼠遗传模型的创建效率，能够更好地替代小鼠在某些研究中的应用。

 

图4 与小鼠相比，大鼠与人类在生物学特性、乳腺结构以及HR+ BC肿瘤特征更为相似[8]

 

免疫缺陷大鼠在肿瘤&免疫研究中的优势总结

免疫缺陷大鼠在肿瘤和免疫研究中具有多重优势：首先，它们的体型较大，适合复杂实验操作并可提供更多样本，能在同一动物体内完成药效、代谢和毒理学评估[9]；其次，它们遗传多样性高，免疫系统特征与人类更接近，如T细胞和巨噬细胞的分子表达。此外，大鼠能更有效地建立CDX/PDX模型，高效接种和生长肿瘤，尤其在B细胞肿瘤、神经肿瘤和血管瘤研究中表现优异。大鼠的寿命较长，同样适合长期疾病研究。

 

表1. 免疫缺陷大鼠在肿瘤&免疫研究中的优势
序号	领域	优势
1	体型&器官较大	大鼠体型较大，提供更多组织用于生化、病理及生理分析，且较大的器官便于手术和解剖操作。
2	遗传多样性	大鼠的遗传多样性显著高于大多数近交系小鼠，更适合模拟复杂人类疾病模型。
3	补体水平	大鼠的血清补体水平与人类相近，而大多数近交系小鼠的补体水平较低。
4	T细胞	人类和大鼠的活化T细胞均表达MHC-Ⅱ类分子和FoxP3，而小鼠活化T细胞不表达这些分子。
5	巨噬细胞	在人类和大鼠的巨噬细胞上可检测到CD8和CD4表达，而小鼠巨噬细胞缺乏这两种分子。
6	CDX/PDX模型建立	大鼠便于接种和生长各类人类组织及肿瘤，尤其是神经肿瘤和血管瘤等疑难性肿瘤，且肿瘤体积较大，便于多次采样和分析。
7	B细胞肿瘤	白血病和B细胞淋巴瘤因液态特性需大量血样分析，大鼠的规定可采血样（1200μL/周）远高于小鼠（120μL/周），便于研究。
8	样本分析可靠性	大鼠肿瘤体积约为小鼠的10倍，可在同一只大鼠上多次采集组织样本，确保分析连续性。
9	药效、代谢和毒理学终点结合	大鼠血液和组织容量较大，可将药效、代谢和毒理学评估结合在同一动物上进行，提高测试结果的可靠性。
10	更长寿命和稳定病程	大鼠寿命长于小鼠，便于长周期观察肿瘤生长和疾病进展，适合慢性疾病或晚期肿瘤模型。
11	复杂实验设计	大鼠体型适合多部位组织取样、实时影像追踪等复杂操作，适合复杂实验设计。
12	高剂量药物评估	大鼠能承受较高剂量的药物或细胞治疗，便于研究药物剂量反应关系和新型生物药的安全性测试。
13	复杂行为学和神经学	大鼠的行为和神经功能易于观察，适用于肿瘤导致的神经症状或行为异常研究，如脑肿瘤相关的认知或运动功能变化。
14	自发肿瘤	如乳腺肿瘤：大鼠乳腺结构及肿瘤病变与人类更相似，尤其在激素依赖状态和乳腺导管起源方面，能自然发生类似HR+乳腺癌的肿瘤。

 

基因编辑技术和胚胎干细胞（ES）靶向技术的进步使得大鼠在遗传性模型创建中具有和小鼠相等的优势。赛业生物通过敲除SD大鼠的Rag2和Il2rg基因，构建了SDRG重度免疫缺陷大鼠（产品编号：IR1023）。该模型表现为成熟T细胞、B细胞以及循环NK细胞的完全缺失，可用于肿瘤学和免疫学领域的广泛研究。

 

图5 野生型（WT）大鼠和SDRG大鼠外周血T细胞（CD3+）、B细胞（CD45R+）和NK细胞（CD161+）数量对比

 

通过流式细胞术检测野生型大鼠和SDRG大鼠外周血中免疫细胞的组成。检测结果显示，与野生型大鼠相比，SDRG大鼠外周血中的T细胞、B细胞和NK细胞完全缺失。

 

总  结

免疫缺陷大鼠体型较大，遗传多样性高，器官和免疫系统更接近人类，适用于复杂手术、长期慢性疾病和肿瘤研究，尤其在建立人源化模型和采集生理样本方面更具优势。大鼠的补体水平、T细胞和巨噬细胞特征与人类更相似，便于模拟人类免疫和肿瘤反应。赛业生物开发的SDRG免疫缺陷大鼠（产品编号：IR1023）缺少Rag2和Il2rg基因的表达，不存在成熟T、B细胞及循环NK细胞，广泛适用于肿瘤学、免疫学等领域的深入研究。

 

 

此外，赛业生物还提供多种针对肿瘤和免疫的诱导性或遗传性大小鼠模型，以及多种免疫缺陷小鼠模型，以满足科研人员在多种疾病研究和疗法开发中的需求。

 

参考文献：

 

[1]宋松, 祝献民, &范国平. (2021). 免疫缺陷大鼠模型的研究进展. 自然杂志, 43(5), 365-373.

 

[2]Carter CS, Richardson A, Huffman DM, Austad S. Bring Back the Rat! J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Feb 14;75(3):405-415.

 

[3]Ménoret S, Ouisse LH, Tesson L, Delbos F, Garnier D, Remy S, Usal C, Concordet JP, Giovannangeli C, Chenouard V, Brusselle L, Merieau E, Nerrière-Daguin V, Duteille F, Bellier-Waast F, Fraichard A, Nguyen TH, Anegon I. Generation of Immunodeficient Rats With Rag1 and Il2rg Gene Deletions and Human Tissue Grafting Models. Transplantation. 2018 Aug;102(8):1271-1278.

 

[4]Modlinska K, Pisula W. The Norway rat, from an obnoxious pest to a laboratory pet. Elife. 2020 Jan 17;9:e50651.

 

[5]Wildner G. Are rats more human than mice? Immunobiology. 2019 Jan;224(1):172-176.

 

[6]Ménoret S, Ouisse LH, Tesson L, Remy S, Usal C, Guiffes A, Chenouard V, Royer PJ, Evanno G, Vanhove B, Piaggio E, Anegon I. In Vivo Analysis of Human Immune Responses in Immunodeficient Rats. Transplantation. 2020 Apr;104(4):715-723.

 

[7]Ong GL, Mattes MJ. Mouse strains with typical mammalian levels of complement activity. J Immunol Methods. 1989 Dec 20;125(1-2):147-58.

 

[8]Nicotra R, Lutz C, Messal HA, Jonkers J. Rat Models of Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2024 Jun 24;29(1):12.

 

[9]Noto FK, Sangodkar J, Adedeji BT, Moody S, McClain CB, Tong M, Ostertag E, Crawford J, Gao X, Hurst L, O'Connor CM, Hanson EN, Izadmehr S, Tohmé R, Narla J, LeSueur K, Bhattacharya K, Rupani A, Tayeh MK, Innis JW, Galsky MD, Evers BM, DiFeo A, Narla G, Jamling TY. The SRG rat, a Sprague-Dawley Rag2/Il2rg double-knockout validated for human tumor oncology studies. PLoS One. 2020 Oct 7;15(10):e0240169.