JAMA Oncology
Nivolumab联合ipilimumab在晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌中的应用
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本研究评估了Nivolumab联合ipilimumab在晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌中的疗效和安全性，结果显示客观缓解率（ORR）达63%，6个月无进展生存率（6-PFS）为71%，且耐受性良好，为这类癌症患者提供了新的治疗选择。
文献概述
本文《Nivolumab and ipilimumab combination treatment in advanced dMMR/MSI-H non-colorectal cancers: Results from a phase II trial》，发表于JAMA Oncology杂志，回顾并总结了晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌患者接受Nivolumab与ipilimumab联合治疗的临床试验结果。该研究显示，联合免疫检查点阻断疗法在这一患者群体中具有显著的抗肿瘤活性，且安全性可控。
背景知识
dMMR（DNA错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星不稳定性高）癌症是一类具有高度免疫原性的肿瘤，常见于子宫内膜癌、胃癌、胆管癌等非结直肠癌类型。由于这些肿瘤具有高肿瘤突变负荷（TMB）和强烈的免疫细胞浸润，抗PD-1单药治疗已被批准用于这类癌症。然而，仅有约三分之一的患者对PD-1单药治疗产生持久缓解，提示联合免疫治疗可能提升疗效。Nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4）联合方案已在转移性黑色素瘤和结直肠癌中显示出优于单药的疗效，但其在非结直肠dMMR/MSI-H癌症中的应用尚未完全明确。MoST-CIRCUIT研究是首个前瞻性、多中心、非随机的II期临床试验，旨在评估该联合方案在非结直肠dMMR/MSI-H肿瘤中的疗效与安全性，为免疫治疗耐药机制和潜在生物标志物提供新的研究方向。
研究方法与实验
MoST-CIRCUIT是一项多中心、开放标签、II期篮子临床试验，纳入52例晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌患者，覆盖17种不同肿瘤类型。患者接受Nivolumab 3mg/kg和Ipilimumab 1mg/kg每3周一次，共4剂诱导治疗，随后接受Nivolumab 480mg每4周维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点为客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存率（6-PFS），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和治疗相关毒性。
研究还进行了基因组分析，评估TMB（肿瘤突变负荷）、错配修复基因突变类型及IFN-γ通路相关基因（如JAK1、IFNGR1、B2M、CTNNB1、PTEN）的突变状态，以探索潜在的耐药机制。所有分析均采用Kaplan-Meier方法估计生存比例，Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验评估基因突变与疗效的关系。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌患者提供了一种新的有效治疗方案，表明Nivolumab联合ipilimumab在这一群体中疗效优于抗PD-1单药治疗。未来需进一步随机对照研究验证该方案在一线或耐药后治疗中的最佳应用方式，同时探索非TMB相关的疗效预测生物标志物。
结语
MoST-CIRCUIT研究首次前瞻性评估了Nivolumab联合ipilimumab在晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌患者中的疗效，结果显示63%的客观缓解率和71%的6个月无进展生存率，表明该联合治疗在这一患者群体中具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。与抗PD-1单药治疗相比，联合治疗在ORR和PFS方面表现更优，且39%的患者出现免疫相关不良事件，其中23%为3/4级毒性。研究提示，联合免疫治疗可作为dMMR/MSI-H非结直肠癌患者的优选方案，尤其适用于PD-1单药治疗无效或进展的患者。未来研究应进一步明确疗效预测标志物，并评估联合治疗在不同肿瘤亚型中的作用，为个体化免疫治疗提供理论基础。
