Engineering TME-activated CD47-specific CAR macrophage via Arg1 promoter for safe and effective solid tumor immunotherapy
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该研究通过构建TME响应的CD47 CAR-Mφ系统，显著提升了对实体瘤的靶向杀伤效果，同时降低了对红细胞的毒性，为CAR-Mφ治疗提供新的安全策略。
文献概述
本文《Engineering TME-activated CD47-specific CAR macrophage via Arg1 promoter for safe and effective solid tumor immunotherapy》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了通过工程化TME响应的CD47 CAR-Mφ平台以提升实体瘤免疫治疗的安全性和有效性。文章通过筛选CD47单链抗体、构建具有共刺激信号的CAR-Mφ，并利用Arg1启动子实现TME特异性激活，有效减少系统毒性，为实体瘤治疗提供新的研究方向。
背景知识
实体瘤免疫治疗面临多重挑战，包括靶点兼容性、系统毒性以及CAR-Mφ的体内激活控制。CD47作为广泛表达的免疫检查点，通过其“don't eat me”信号帮助肿瘤细胞逃逸巨噬细胞的吞噬作用。尽管靶向CD47的抗体或抑制剂在临床前研究中显示疗效，但其全身毒性（如红细胞毒性）限制了临床转化。本研究通过利用肿瘤微环境（TME）中高表达的Arg1启动子，设计了一种仅在TME中激活的CD47 CAR-Mφ系统，从而实现肿瘤特异性吞噬，同时降低对健康组织的副作用。该策略不仅优化了CAR-Mφ的抗肿瘤能力，还为多剂量给药提供了安全机制，推动CAR-Mφ在实体瘤治疗中的临床应用。
研究方法与实验
研究团队首先筛选出两个CD47-scFv序列，通过构建CAR-Mφ并评估其在体外对CD47+肿瘤细胞的杀伤及吞噬能力。随后，通过引入α1β1 integrin介导的FcγRI共刺激信号，进一步增强CAR-Mφ的抗肿瘤活性。最终，利用Arg1启动子构建TME响应的pArg1 CD47 CAR-Mφ，并评估其在体外和体内对肿瘤细胞的特异性激活及安全性。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为CAR-Mφ在实体瘤治疗中的应用提供了新的策略，通过TME响应启动子实现CAR基因的局部激活，同时减少系统毒性。未来研究可进一步优化CAR-Mφ设计，并探索其与T细胞治疗的联合应用，以增强抗肿瘤免疫应答。此外，该系统可拓展至其他TME响应启动子，用于开发更多实体瘤靶点的免疫治疗方案。
结语
本研究成功开发了一种TME响应的CD47 CAR-Mφ系统，通过Arg1启动子实现CAR表达的特异性激活，从而在肿瘤部位高效杀伤肿瘤细胞，并显著降低对红细胞的毒性。该系统在体外和体内均展示良好的抗肿瘤活性，并支持多次给药策略，为实体瘤的CAR-Mφ治疗提供了新的安全性和有效性路径。研究还揭示了CD47-scFv对肿瘤细胞吞噬及生长抑制的多重机制，包括炎症信号、代谢通路和凋亡诱导。这一平台有望推动CAR-Mφ在肿瘤免疫治疗中的进一步发展，并为靶向CD47的治疗策略提供重要参考。
