Cancer Communications
铁死亡在肿瘤免疫与免疫治疗中的机制与作用
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本文系统综述了非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）在肿瘤免疫微环境（TIME）中的双重作用，重点阐述了铁死亡在释放DAMPs、增强抗原呈递和重塑TIME中的潜力。文章讨论了RCD在克服肿瘤免疫治疗耐药性中的应用前景，并提出了结合纳米材料与小分子调控的创新治疗策略。
文献概述
本文《Mechanism and role of regulated cell death in tumor immunity and immunotherapy》，发表于Cancer Communications杂志，回顾了非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）在肿瘤免疫治疗中的作用机制。文章重点分析了铁死亡、坏死性凋亡、自噬、铜死亡和焦亡等五种RCD亚型的免疫调节功能，并探讨了其在免疫治疗耐药逆转、冷肿瘤向热肿瘤转化以及持久免疫记忆建立中的机制。研究强调了靶向RCD在增强免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效中的潜力，同时指出TME空间异质性与时间演化对治疗效果的影响。
背景知识
铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，与传统的凋亡不同，它通过铁代谢、谷胱甘肽代谢与脂质氧化通路协同作用，引发细胞膜损伤与促炎因子释放。铁死亡在肿瘤免疫中的作用具有双重性：一方面，它可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活树突状细胞（DCs）和细胞毒性T细胞（CTLs）以增强抗肿瘤免疫；另一方面，其过度激活可导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化为M2表型，抑制T细胞功能并促进免疫逃逸。当前研究挑战包括如何精准调控铁死亡以避免免疫抑制，同时增强抗肿瘤免疫应激。本文选题基于铁死亡在肿瘤微环境（TME）中的动态调控及其与免疫细胞（如T细胞、巨噬age、NK细胞）的交互作用，旨在揭示RCD在免疫治疗中的平衡机制，并为开发新型纳米材料与小分子联合治疗提供理论支持。
研究方法与实验
本文系统分析了铁死亡的三大核心调控通路：谷胱甘肽代谢、铁代谢与脂质氧化代谢。通过文献综述与机制图解，作者揭示了GPX4、SLC7A11、ACSL4、ALOX15等关键分子在铁死亡中的作用，并探讨了其在不同免疫细胞（T细胞、DC、巨噬age、NK细胞）中的功能差异。此外，文章总结了多种铁死亡诱导剂（如Erastin、RSL3、Sorafenib）与纳米材料（如ZVI-NP、Ce6-PEG-HKN15）在重塑TME中的临床前研究，并结合基因编辑与代谢调控策略，评估其对免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的增敏作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
铁死亡在肿瘤免疫治疗中的双重作用机制为精准调控提供了新思路。未来研究应聚焦于开发时空特异性诱导剂，结合纳米技术与代谢组学监测，以优化铁死亡激活时机。此外，靶向铁死亡相关信号轴（如GPX4、ACSL4、CD36）的治疗策略有望克服ICIs耐药性，为联合免疫治疗提供新靶点。文章强调，铁死亡与免疫细胞互作的复杂性需在动物模型中进一步验证，以推动其在肿瘤精准治疗中的临床转化。
结语
铁死亡作为调节性细胞死亡（RCD）的一种重要形式，在肿瘤免疫调控中展现出双向作用。它既能通过释放DAMPs激活树突状细胞与T细胞，增强抗肿瘤免疫，也可能因脂质过氧化产物（如PGE2）积累而促进免疫抑制性微环境形成。研究总结了多种铁死亡诱导策略，包括小分子抑制剂（如Erastin、RSL3）与纳米材料（如ZVI-NP、Ce6-PEG-HKN15），这些方法在不同肿瘤模型中均能有效重塑TME，增强免疫治疗响应。未来，开发时空特异性铁死亡调控剂，并结合代谢组学与免疫监测技术，有望提升ICIs疗效，为个性化肿瘤免疫治疗提供新方向。
